難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的生物學(xué)因素
——罕見(jiàn)的人類(lèi)乳頭瘤病毒(HPV)相關(guān)性ITP臨床報告
王文生朱平馬明信玉積仁王穎(北京大學(xué)第一醫院血液內科北京籍100034)
摘要
目的:特發(fā)性血小板減少性紫癜(Idiopathicthicthrombonictonicticton)是臨床上最常見(jiàn)的出血性疾病。因為患者的血液中可以檢測到抗血小板抗體，所以也被稱(chēng)為免疫性血小板減少性紫癜(Immunethromboytopenicpura、ITP)。通常的治療(皮質(zhì)激素、脾切除等)可以使很多患者(70%左右)的血小板保持在安全水平，但仍有一部分患者對通常的治療沒(méi)有反應，或者有反應，但不能減量或停藥，是難以治療的ITP。難治性ITP的發(fā)生與許多因素有關(guān)，生物學(xué)因素尤其重要。本文首次通過(guò)文獻復習報道了典型的人型乳頭瘤病毒(Humanpapillomavirus、HPV)相關(guān)性難治性ITP，以強調難治性ITP病因學(xué)診斷和治療的重要性為目的。方法:復習ITP相關(guān)生物學(xué)因素研究的最新進(jìn)展，首次報告罕見(jiàn)人類(lèi)乳頭瘤病毒(HPV)相關(guān)難治性ITP診療過(guò)程，進(jìn)一步闡明難治性ITP相關(guān)生物學(xué)因素的發(fā)現和治療對難治性ITP的重要意義。結果:難治性ITP的發(fā)生和持續性與生物學(xué)因素，特別是病毒因素密切相關(guān)，本例難治性ITP患者ITP的發(fā)生和持續性是HPV感染引起的，其血小板減少的機制也以免疫破壞為主，免疫抑制治療有效但不能清除，反而加重HPV感染最終失敗，根治HPV是治愈ITP的關(guān)鍵結論:難治ITP的發(fā)生和持續與生物因素，特別是病毒因素密切相關(guān)，與難治ITP相關(guān)的生物因素，特別是病毒因素的發(fā)現和相應的治療是治愈ITP的關(guān)鍵。中國新聞發(fā)布會(huì )，中國新聞發(fā)布會(huì )通常的治療措施是皮質(zhì)激素、脾切除、免疫抑制藥等，這些措施可以緩解很多ITP患者(70%左右)的病情，血小板數達到安全水平穩定，但有些患者對上述治療措施沒(méi)有反應或反應持續時(shí)間短，有些患者反應好，但藥量減少或停藥難治ITP的原因很多，主要是因為對ITP生物學(xué)的本質(zhì)認識不足[1]，血小板減少的機制中存在血小板減少等其他機制，因此有人用血小板生成素和白介素-11等治療ITP取得了一定的效果[1]。即使免疫性血小板減少，免疫破壞機制的原因也多種多樣，其中生物學(xué)因素尤其是病毒因素非常重要，在治療ITP的同時(shí)，消除相關(guān)病因與治療的成敗有關(guān)。
實(shí)際上病毒感染與ITP的關(guān)系是眾所周知的，但以前急性ITP的發(fā)病可能與病毒感染有關(guān)，據統計，80%的急性ITP在病毒感染后經(jīng)常發(fā)生病毒感染相關(guān)性血小板減少，慢性ITP的發(fā)病似乎與病毒感染的關(guān)系不太密切，但隨著(zhù)病毒感染的病譜的擴大，很多慢性持續性病毒感染也引起了ITP，這里的人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝病毒(HCV)是一個(gè)很好的例子。目前，ITP相關(guān)的DNA和RNA病毒已經(jīng)達到十幾種[3][5]，主要包括皰疹病毒、人類(lèi)微小病毒B19、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、肝炎病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)等。
病毒引起的ITP發(fā)病機制復雜，可能包括以下幾點(diǎn)[5]:①病毒抗原與相應抗體結合為免疫復合物，沉積在血小板和巨大核細胞上，破壞增加。②病毒可以改變血小板膜糖蛋白的結構，改變抗原性，形成自己的抗體，破壞血小板。③機體產(chǎn)生的抗病毒抗體通過(guò)分子模擬機制與血小板表面的糖蛋白產(chǎn)生交叉反應，或者激活補充系統破壞血小板。④病毒直接作用于巨大核細胞形成核病毒包復體，血小板減少。病毒感染后引起自身免疫反應的抗原決策群通常位于血小板膜糖蛋白GPIb/IIIA、GPV和GPIb/GPIX?？偩褪钦f(shuō)，深入研究病毒感染引起的ITP發(fā)病機制的未知環(huán)節，有助于對病毒感染引起的ITP和其他免疫性疾病的預防和治療提出新的對策。
上述引起ITP的病毒因素中，麻疹、風(fēng)疹、流行性腮腺炎等感染是急性過(guò)程，其病程自限，其引起的ITP也多為急性ITP，呈自限過(guò)程。而有些病毒則引起慢性持續性感染，常常導致慢性ITP。這其中有些感染過(guò)程是相當隱匿的，在不能判定某種病毒感染為ITP病因的情況下就不能給以相應的抗病毒治療，這時(shí)ITP往往成為常規治療無(wú)效的難治性ITP。
有些細菌也可能引起慢性持續性感染，它們與難治性ITP的關(guān)系也越來(lái)越受到人們的關(guān)注。最近的兩項研究表明，幽門(mén)螺旋桿菌(HelicobacterPylori、HP)可以促進(jìn)ITP的發(fā)生和持續，因此根除HP可以改善ITP的病程，減輕ITP的程度。證據顯示，最初發(fā)現7例HP感染的ITP患者在根除HP后，ITP好轉[6]。之后，研究了30例慢性ITP患者，13/30感染了HP，12/13感染者HP被根除，這12例中6例血小板的計數上升了[7]。但是James等先后對4例和10例感染HP的ITP病人進(jìn)行同樣的HP根除治療，在根除HP后，并沒(méi)有發(fā)現血小板計數上升[1]。我們也在一些ITP患者中進(jìn)行了HP檢查(13C呼氣試驗)，4例接受檢查的ITP患者中只有1例HP陽(yáng)性，該HP陽(yáng)性患者根除HP治療后血小板數沒(méi)有上升。
表1列出了在ITP患者中發(fā)現的慢性持續感染的原因，包括HIV1、HCV和HP感染。
表1. ITP病人的持續性感染
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