今日最新一批《自然》論文如期上線(xiàn),其中來(lái)自CRISPR領(lǐng)域大牛劉如謙(DavidLiu)教授團隊的一篇論文引起醫藥行業(yè)的關(guān)注。使用單堿基編輯方法,該團隊提供了一種進(jìn)行基因治療的全新思路,有望打開(kāi)罕見(jiàn)遺傳病治療的全新天地。

這項研究針對的是鐮刀型細胞貧血病(sicklecelldisease,SCD)。這是一種常染色體顯性遺傳病,病因相當明確——由于基因突變,患者體內無(wú)法產(chǎn)生正常的血紅蛋白。目前,已有多家生物醫藥公司正在開(kāi)發(fā)治療這種疾病的基因療法：一些公司想把編碼正常血紅蛋白的基因引入患者體內,重塑患者制造這些血紅蛋白的能力；另一些公司則另辟蹊徑,想要恢復人體產(chǎn)生胎兒血紅蛋白的能力。這種血紅蛋白也具有運輸氧氣的能力,但往往在嬰兒期就停止了生產(chǎn)。

無(wú)論是哪一種方法,在臨床試驗中都已經(jīng)取得了不錯的結果,且能實(shí)現對SCD的功能性治愈。但這些方法要么使用慢病毒作為基因載體,要么使用CRISPR技術(shù),這些理論上都有可能帶來(lái)潛在的治療風(fēng)險,比如基因插入到染色體的隨機位置,破壞抑癌基因的功能,或是造成DNA雙鏈斷裂,導致意外的染色體重排。目前,科學(xué)家們還沒(méi)有在臨床試驗中觀(guān)察到這些現象,但終究存在理論上的隱患。

本論文則提供了一種全新的思路。SCD是一種單堿基突變導致的疾病,病因在于一個(gè)腺嘌呤(A)突變成了胸腺嘧啶(T)。早在幾年前,劉如謙團隊就已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了單堿基編輯技術(shù),在不弄斷DNA雙螺旋的情況下對堿基進(jìn)行精準的編輯。但很遺憾,這種工具尚有局限,不能反其道而行之,把T變回成A。

從印度尼西亞的一個(gè)罕見(jiàn)血紅蛋白變異體中,研究人員們找到了新的思路。這個(gè)變異體的腺嘌呤突變成了胞嘧啶(C),但依舊可以維持血紅蛋白的正常功能。而將T修改成C,是可以通過(guò)單堿基編輯實(shí)現的。

在人類(lèi)細胞中,研究人員們進(jìn)行了概念驗證。他們從SCD患者體內分離出了造血干細胞和祖細胞,進(jìn)行單堿基編輯,發(fā)現能將80%的突變血紅蛋白變?yōu)榫哂泄δ艿淖儺愌t蛋白。研究人員們也將這些干細胞移植入免疫缺陷的小鼠體內。16周后,具有功能的變異血紅蛋白依舊占有68%的比例,且小鼠相應癥狀減少了5倍,表明單堿基編輯取得了持久的治療效果。