長(cháng)期喝枸杞水傷肝？醫生：影響肝臟健康的是不健康的生活習慣
關(guān)鍵詞：生活習慣
01.
人工智能發(fā)現的新藥物首次進(jìn)入臨床試驗
自2017年，阿爾法狗與李世石一戰成名后，此后有關(guān)人工智能下一個(gè)轉戰領(lǐng)域是什么的討論就層出不窮，其中人工智能對醫藥以及生命科學(xué)的變革被認為是最有前景的方向之一。
然而，誰(shuí)也沒(méi)想到僅僅過(guò)去4年時(shí)間，人工智能在醫藥領(lǐng)域的應用就蓬勃發(fā)展起來(lái)，而且它已不再滿(mǎn)足于發(fā)現新的蛋白質(zhì)結構、新的候選化合物，人工智能甚至被用來(lái)發(fā)現一個(gè)全新的分子靶點(diǎn)，再通過(guò)它設計的全新化合物作用這個(gè)靶點(diǎn)，從而研發(fā)出治療人類(lèi)疾病的救命藥。
這種全新范式的新藥研發(fā)，顯然已經(jīng)脫離了此前傳統的基于知識和經(jīng)驗總結的新藥研發(fā)模式，未來(lái)會(huì )逐漸成為一種趨勢嗎？
11月30日，人工智能藥物研發(fā)頭部企業(yè)之一的英矽智能（Insilico Medicine）宣布，在ISM001-055的首次微劑量人體試驗中，已完成第一例健康志愿者的臨床給藥。ISM001-055是由英矽智能端到端人工智能藥物研發(fā)平臺Pharma.AI所發(fā)現的候選藥物，這是一種具有全球首創(chuàng )新藥潛力、針對全新靶點(diǎn)的全新小分子抑制劑，正在被開(kāi)發(fā)用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF），一種導致肺功能進(jìn)行性、不可逆轉下降的慢性肺部疾病。
據相關(guān)資料介紹，在多項臨床前研究包括體內外生物學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和動(dòng)物安全性研究中，ISM001-055均表現出巨大的開(kāi)發(fā)潛力。該化合物顯著(zhù)改善了肌成纖維細胞的形成，而控制肌成纖維細胞的形成有助于減緩纖維化的發(fā)展。同時(shí)，ISM001-055的全新靶點(diǎn)還與泛纖維化領(lǐng)域的其他適應癥具有潛在相關(guān)性。
事實(shí)上，這并不是人類(lèi)第一次將人工智能研發(fā)的藥物推進(jìn)到臨床試驗階段。同屬人工智能藥物研發(fā)領(lǐng)域第一梯隊的Exscientia公司，在2020年初就報告了第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗的AI設計的候選藥物，之后公司的其他管線(xiàn)也緊隨其后，迅速向臨床的里程碑邁進(jìn)。但從已公開(kāi)數據中，AI設計的候選藥物的結構創(chuàng )新能力并沒(méi)有讓大家太過(guò)激動(dòng)。
值得一提的是，英矽智能宣布進(jìn)入臨床的在研管線(xiàn)，是據我們所知有史以來(lái)首個(gè)由人工智能發(fā)現的具有全新靶點(diǎn)和新分子結構的候選藥物。由于結構新穎的分子更有可能成為有希望的新療法的來(lái)源，這使得此次英矽智能進(jìn)入臨床的在研管線(xiàn)，或有望成為人工智能藥物發(fā)現史上的又一個(gè)重要里程碑。
02.
人工智能賦能藥物研發(fā)，到底是怎么做到的？
實(shí)際上，人工智能已滲透到醫藥研發(fā)的各個(gè)環(huán)節中。通過(guò)其發(fā)揮的主要作用，我們可歸納以下4個(gè)方面：1）靶點(diǎn)和早期藥物發(fā)現，2）小分子化合物的設計、生成和優(yōu)化，3）臨床試驗設計，4）現有藥物的再利用。
其中靶點(diǎn)發(fā)現和早期藥物發(fā)現方面，主要包括分析數據集、形成假設并產(chǎn)生新的見(jiàn)解，確定新的候選藥物，分析健康和患病受試者的樣本數據，從而發(fā)現新的生物標志物和治療靶點(diǎn)；小分子化合物的設計、生成和優(yōu)化方面，即利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )等算法，提取化合物不同層面的特征，然后根據這些特征再進(jìn)一步進(jìn)行預測；臨床試驗設計方面，智能算法可優(yōu)化臨床試驗的研究設計，它還可分析病歷，從而確定能從新療法中獲益的患者，為臨床試驗尋找出理想的受試者；現有藥物的再利用方面，人工智能系統能快速識別許多已知藥物的新適應癥，從而可以做到老藥新用。
由此可見(jiàn)，人工智能系統在新藥研發(fā)領(lǐng)域大有用武之地。就在前不久的10月，由多家制藥巨頭包括阿斯利康、默克、輝瑞、梯瓦聯(lián)合推出的AI藥物研發(fā)實(shí)驗室AION Labs宣布正式啟動(dòng)，展現了跨國藥企對這一領(lǐng)域的關(guān)注和看好。連IBM、谷歌、百度這樣的科技巨頭同樣對這一領(lǐng)域興趣濃厚，11月初谷歌母公司Alphabet公司宣布成立一家以人工智能來(lái)篩選藥物的公司Isomorphic，Deepmind 的CEO Demis Hassabis將同時(shí)出任Isomorphic這家公司的CEO。
那么，在一眾AI藥物研發(fā)公司和項目中脫穎而出，英矽智能在人工智能制藥方面有哪些獨特的技術(shù)？其率先發(fā)現的候選藥物ISM001-055，并使其進(jìn)入臨床的關(guān)鍵技術(shù)是什么？從其官網(wǎng)的資料看來(lái)，這一全球首個(gè)人工智能系統新發(fā)現的抗肺纖維化候選藥物，離不開(kāi)其自主研發(fā)的Pharma.AI人工智能平臺的作用：靶點(diǎn)發(fā)現引擎PandaOmics和化合物設計和生成擎Chemistry42。
英矽智能端到端藥物研發(fā)平臺Pharma.AI
其中PandaOmics，采用一種名為iPanda的專(zhuān)利通路分析方法，來(lái)推斷通路激活或抑制，可以分析正在研究的疾病相關(guān)聯(lián)的重要試驗基因，以及相關(guān)數據集和研究成果、經(jīng)費撥款、專(zhuān)利、臨床試驗等之間明確或隱藏的聯(lián)系，從而能夠識別靶點(diǎn)，并對靶點(diǎn)進(jìn)行評估，將它們與相關(guān)聯(lián)的疾病關(guān)聯(lián)起來(lái)。
確定靶點(diǎn)后，Chemistry42平臺可以針對這個(gè)新發(fā)現的靶點(diǎn)設計和生成具有所需特性的全新化合物，該平臺利用生成式對抗網(wǎng)絡(luò )（GAN）和深度學(xué)習系統對指定靶點(diǎn)設計和生成全新的小分子化合物。平臺整合了與小分子化合物成藥性相關(guān)指標因素，如：分子量、氫鍵供體受體數量、含雜原子數量、cLop等參數，可供定制化生成小分子化合物。同時(shí)，平臺對所生成化合物的新穎性以及合成難度都有量化評估，賦能從發(fā)現苗頭化合物到優(yōu)化篩選化合物結構的全流程。
在人工智能平臺的加持下，從靶點(diǎn)發(fā)現、化合物篩選再到完成臨床前試驗提名臨床前候選化合物（PCC），英矽智能僅用了18個(gè)月，藥物研發(fā)成本僅為260萬(wàn)美元。而通常情況下，一個(gè)藥物研發(fā)項目從確定靶點(diǎn)到提名臨床前候選化合物可能需要上億美元，而且時(shí)間方面也是以年來(lái)計算的。人工智能大大節約了藥物研發(fā)成本，提高了時(shí)間效率。
03.
制藥公司紛紛看好人工智能在藥物開(kāi)發(fā)上的作用
新藥研發(fā)被公認是一個(gè)時(shí)間長(cháng)、耗費大、風(fēng)險大的漫長(cháng)過(guò)程。2014年，塔夫茨大學(xué)藥品研發(fā)研究中心（The Tufts Center for the Study of Drug Development，CSDD）通過(guò)既往獲批的藥物數據發(fā)現，研發(fā)一個(gè)新藥至少需要10年、26億美元的巨大投入，這一數字較2003年費用提高了45%。
因此，當計算機開(kāi)始在各行各業(yè)普及的時(shí)候，藥物研發(fā)人員就在設想利用計算機強大的大規模計算優(yōu)勢進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。于是上世紀末，在醫藥工業(yè)領(lǐng)域，就誕生了一門(mén)多學(xué)科交叉的新學(xué)科——計算機輔助藥物研發(fā)計 (computer aided drug design)，大大地優(yōu)化了先導化合物的設計。
近些年來(lái)，隨著(zhù)大數據和人工智能技術(shù)如火如荼地發(fā)展，以數據為基礎的人工智能醫藥研發(fā)范式于是應運而生，它本質(zhì)上是通過(guò)機器自主學(xué)習數據、挖掘數據，從而總結歸納出專(zhuān)家經(jīng)驗之外的藥物研發(fā)規律，優(yōu)化藥物研發(fā)各個(gè)環(huán)節。
全球32家頂尖的人工智能藥物發(fā)現公司在藥物發(fā)現和AI兩個(gè)緯度的競爭力
參考資料：
1.2021中國AI計算制藥產(chǎn)業(yè)報告：藥物發(fā)現篇. 億歐.
2.人工智能在生命科學(xué)領(lǐng)域的應用：貫穿藥品生命周期的制勝之道. LEK.
3.AI for Drug Discovery, Biomarker Development and. Advanced R&D Landscape Overview 2020.
4.Insilico Medicine initiates First-in-Human study with ISM001-055, a novel drug discovered using artificial intelligence.