促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

近20多年來(lái),隨著(zhù)我國經(jīng)濟的發(fā)展,酒生產(chǎn)量及人均消耗量均有明顯增加,由飲酒造成的各種危害、酒依賴(lài)住院率也隨之增加。
酒精依賴(lài)不僅是一個(gè)醫學(xué)問(wèn)題,而且成為一個(gè)社會(huì )問(wèn)題,其對人類(lèi)的危害僅次于心腦血管疾病和腫瘤列第三位。
酒精依賴(lài)是反復復發(fā)性腦病,其中樞發(fā)病機制至今不清楚,涉及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、γ氨基丁酸(GABA)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、阿片肽、谷胺酸、神經(jīng)肽Y(NPY)等神經(jīng)遞質(zhì)的失調。
1、CRH概述 ? 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)是一個(gè)41氨基酸多肽,主要調節機體應激反應p自主神經(jīng)系統p內分泌反應。
CRH作為一個(gè)應激激素,主要由下丘腦的室旁核的小細胞分泌,通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)調節機體的應激反應。
而作為肽類(lèi)中樞神經(jīng)調質(zhì),作用于下丘腦外的中樞神經(jīng)系統,參與多種神經(jīng)內分泌功能的調控。
目前已被克隆的CRH受體有兩種,即CRH1和CRH2受體。
兩者均為G蛋白偶聯(lián)受體,偶聯(lián)GS蛋白,激活此受體使胞內cAMP濃度升高。
CRH1受體分布于新皮層p垂體前葉p基底外側杏仁核p海馬p臂旁核及小腦等,CRH2受體主要分布于皮質(zhì)下結構如側間膈p下丘腦室旁核p脈絡(luò )叢、下丘腦腹旁側核等。
其中CRH1受體與藥物依賴(lài)、應激和焦慮關(guān)系密切。
而CRH2受體與抑制食欲的作用有關(guān)。
2、急慢性酒精暴露對CRH系統的影響 ? 急性或慢性酒精暴露均可影響CRH系統。
急性酒精暴露可以激活HPA軸,如對大鼠單次腹腔注射酒精能使血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)酮含量增加,而預先腹腔注射CRH抗血清能抑制注射酒精引起的血漿ACTH和皮質(zhì)酮的增加,這說(shuō)明腹腔注射酒精激活HPA軸功能是由CRH介導的。
長(cháng)期酒精暴露如:給予SD大鼠連續四周食用含5%酒精液體飼料后血漿皮質(zhì)酮水平較對照組升高,但在戒斷三周后,其血漿皮質(zhì)酮水平較對照組顯著(zhù)降低,提示HPA軸功能的損害。
另一研究亦得出了相似的結論,即食用含酒精溶液的飼料的大鼠在戒斷1天-3周內血漿皮質(zhì)酮水平較對照組顯著(zhù)降低。
中樞CRH功能在酒精戒斷后亦可發(fā)生長(cháng)時(shí)間的改變。
如急性戒斷后10-12小時(shí)中央杏仁核細胞外CRH增加了約500%,而另一實(shí)驗表明在戒斷1天-3周內,大鼠杏仁核、前額皮質(zhì)、海馬胞漿內CRH明顯的降低,而在戒斷六周后CRH而卻又明顯的升高。
急性戒斷時(shí)中央杏仁核胞外CRH升高說(shuō)明酒精急性戒斷作為一個(gè)應激促使CRH釋放增多,而胞內CRH含量的降低提示這些腦區的胞內CRH釋放過(guò)多。
六周后CRH又明顯的升高提示酒精戒斷后中樞CRH功能長(cháng)期失調,由于杏仁核在調節機體應激和情緒反應有重要作用,在杏仁核的CRH增高說(shuō)明長(cháng)期戒斷后機體對應激處于超敏狀態(tài)。
臨床研究亦提示酒精濫用者HPA功能受到抑制。
3、CRH與急慢性酒精戒斷后復發(fā) ? 急慢性酒精暴露均可使中樞CRH系統及HPA軸功能紊亂。
反之,受損的中樞CRH系統及HPA軸亦是酒精依賴(lài)的發(fā)病的中樞神經(jīng)機制之一,特別是戒斷后焦慮與復發(fā)關(guān)系密切。
CRH與酒精依賴(lài)復發(fā)關(guān)系密切。
如中樞CRH系統介導了酒精依賴(lài)大鼠電休克誘導的復發(fā)行為。
研究發(fā)現無(wú)論有無(wú)補充外源性皮質(zhì)酮,行雙側腎上腺切除術(shù)后酒依賴(lài)大鼠使用足電休克的誘導對其復發(fā)行為均無(wú)影響。
研究以應激誘導的大鼠酒精依賴(lài)復發(fā)模型檢測相關(guān)核團的CRHmRNA表達發(fā)現,在終紋床核和中央杏仁核表達升高而在下丘腦室旁核無(wú)增加,這說(shuō)明終紋床核和中央杏仁核的CRH系統介導了復發(fā)。
CRH介導的足電休克誘導的復發(fā)亦與中縫核有關(guān),如在中縫核微注射非選擇性CRH受體阻斷劑d-Phe-CRH能抑制大鼠的足電休克誘導的復發(fā)行為。
研究者認為這與CRH抑制中縫核的神經(jīng)元,從而抑制5-HT的釋放是應激誘導的復發(fā)的可能機制,而CRH受體阻斷劑起到了去抑制的作用。
進(jìn)一步的研究表明在中縫核微注射非選擇性CRH受體阻斷劑d-Phe-CRH時(shí)檢測了中縫核投射相關(guān)腦區的c-fos,發(fā)現只有中央杏仁核的c-fosmRNA顯著(zhù)降低,這提示亦與抑制中央杏仁核活動(dòng)有關(guān)。
戒酒后的焦慮等負性情緒與復發(fā)的關(guān)系十分密切。
而中樞CRH的失調則是戒斷后焦慮的重要機制。
如上已所述,急性戒斷后與應激情緒等密切相關(guān)的核團如中央杏仁核、終紋床核CRH釋放均明顯增加,在攝入酒精后回歸正常。
同時(shí)實(shí)驗研究還發(fā)現酒精急性戒斷后,大鼠焦慮水平增高,而CRH阻斷劑能減輕大鼠的焦慮水平。
如酒精依賴(lài)大鼠在急性戒斷后在高臺迷宮開(kāi)放臂停留的時(shí)間明顯縮短,而腦內注射CRH受體阻斷劑后,在開(kāi)放臂的時(shí)間明顯延長(cháng)。
與此同時(shí)腦內注射非選擇性CRH受體拮抗劑D-Phe-CRH(12-41)能明顯減輕酒精依賴(lài)大鼠的戒斷后的自身給藥行為,但對非酒精暴露史大鼠無(wú)作用,以上研究表明酒精急性戒斷可以激活中央杏仁核與終紋床核CRH神經(jīng)元,使CRH釋放增加,并且介導了戒斷后焦慮等負性情緒,從而增加飲酒和復發(fā)行為。
4、影響CRH系統的治療意義 ? 抑制CRH系統的功能可以抑制飲酒行為和減少復發(fā)。
但另有一些實(shí)驗結果似乎與此結論有矛盾。
如側腦室微注射CRH呈劑量依賴(lài)性的抑制大鼠的飲酒量[20]似乎提示CRH能抑制大鼠的飲酒行為,但這可能是因為注射CRH后類(lèi)似于急性應激后的厭食反應。
因為雖然P大鼠在束縛應激時(shí)飲酒量下降,但在應激后5天內P大鼠飲酒精較對照組增多。
對于NP大鼠,在束縛應激時(shí)及應激后飲酒量沒(méi)有明顯變化,而在15-35天后飲酒量明顯的較對照組升高。
CRH基因缺陷小鼠的在酒精與水自由選擇時(shí)飲酒量是正常小鼠的兩倍,可能因為CRH基因缺陷小鼠的尿皮質(zhì)素(urocortin1)表達代償性增加,而尿皮質(zhì)素作為CRH家族成員之一,亦可能在介導應激中發(fā)揮作用。
但這些理論不能解釋一些現象,如高酒精選擇性大鼠在下丘腦、杏仁核、皮質(zhì)CRH表達水平均較正常大鼠為低[23]。
可見(jiàn),CRH對飲酒行為的影響機制是復雜的,并非簡(jiǎn)單的促進(jìn)或抑制飲酒行為,其機制還有待于進(jìn)一步的研究。
5、小結 ? 酒精可損害CRH系統的功能,使之發(fā)生適應性改變,并使兩者的關(guān)系失衡。
同時(shí),動(dòng)物實(shí)驗研究亦證明CRH亦可影響嚙齒類(lèi)動(dòng)物的飲酒行為。
由此可見(jiàn),CRH作為調節機體應激反應的因子,在酒精依賴(lài)的病理生理機制中特別是在酒精依賴(lài)的戒斷與復發(fā)有十分重要的作用。
因為CRH和NPY的失調是戒酒后焦慮關(guān)系密切,而焦慮與復發(fā)密切相關(guān);因此CRH可作為酒精依賴(lài)抗復發(fā)有吸引力的靶標。
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