2022年2月28日是第15個(gè)國際罕見(jiàn)病日。罕見(jiàn)病罕見(jiàn)，但社會(huì )各界對患者群體的關(guān)愛(ài)不罕見(jiàn)。近年來(lái)，政策支持、多方聚力，助解罕見(jiàn)病患者用藥難題。其中，藥監部門(mén)通過(guò)對罕見(jiàn)病治療藥物實(shí)施優(yōu)先審評審批、鼓勵制藥企業(yè)投入創(chuàng )新研發(fā)等，與相關(guān)部門(mén)和社會(huì )各界共同迎接罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的春天。

暢通優(yōu)先審評審批通道、與企業(yè)加強溝通交流、完善技術(shù)指導原則……多項措施促進(jìn)下，罕見(jiàn)病藥物在我國上市的數量和速度實(shí)現“雙提升”。記者日前了解到，以臨床急需境外新藥為例，僅2021年就有8個(gè)罕見(jiàn)病用藥獲批上市；此外，在2021年上市的罕見(jiàn)病用藥中，部分藥品中外上市“時(shí)間差”已經(jīng)縮短到1年內。這意味著(zhù)更多罕見(jiàn)病患者能更早用上針對性藥物，接受良好治療。

患者用藥持續改善

2020年11月的一天，國家藥監局藥品審評中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）迎來(lái)了一位特殊的訪(fǎng)客。二十多歲的黏多糖貯積癥Ⅰ型患者張笑送來(lái)錦旗，向藥審中心表示感謝。在期盼有藥可用的漫長(cháng)等待里，她時(shí)刻承擔著(zhù)病情加重的壓力。而近幾年來(lái)，國家藥監局批準多款黏多糖貯積癥治療藥物上市，給她和她的病友以更多希望。

多款黏多糖貯積癥治療藥物上市是近年來(lái)我國罕見(jiàn)病患者用藥可及性提升的一個(gè)縮影。藥監部門(mén)長(cháng)期關(guān)注罕見(jiàn)病患者群體的用藥問(wèn)題，特別是在2015年藥品審評審批制度改革啟動(dòng)以來(lái)，進(jìn)行了諸多鼓勵罕見(jiàn)病藥物研發(fā)上市的制度設計。在政策法規框架下，藥審中心制定具體落實(shí)措施、建立專(zhuān)門(mén)審評通道、安排專(zhuān)人督導進(jìn)度，保證在規定時(shí)限內完成審評任務(wù)。據統計，2018年至2020年，我國優(yōu)先審評通過(guò)的品種中罕見(jiàn)病藥物占比從3.6%上升至9%，填補了相關(guān)治療領(lǐng)域的空白。以臨床急需境外新藥的引入為例，截至目前，三批81種臨床急需境外新藥中的39個(gè)罕見(jiàn)病藥物中，已有23個(gè)提出上市注冊申請，其中22個(gè)已獲準上市、1個(gè)在審評。

過(guò)去幾年，我國上市的罕見(jiàn)病用藥多為進(jìn)口藥。為了推動(dòng)相關(guān)藥品更快進(jìn)入國內市場(chǎng)，藥審中心提前與制藥企業(yè)溝通，鼓勵企業(yè)盡早申報?！拔覀儗徳u考量和技術(shù)要求明確傳遞給企業(yè)，建議企業(yè)將中國患者納入國際多中心臨床試驗，便于中國監管機構在評估全球總體數據基礎上對中國患者的安全有效性進(jìn)行對比評價(jià)，提升審評效率，以實(shí)現罕見(jiàn)病藥物的全球同步研發(fā)、同步申報、同步上市，滿(mǎn)足我國患者臨床迫切需求?！彼帉徶行南嚓P(guān)業(yè)務(wù)負責人介紹。

我國在這方面不乏成功實(shí)踐。脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥品利司撲蘭口服溶液用散的獲批就是一個(gè)典型案例。據悉，按照藥審中心在臨床研發(fā)早期溝通交流中提出的建議，企業(yè)在全球范圍內開(kāi)展的兩項關(guān)鍵Ⅱ期臨床試驗中均納入了一定比例的中國受試者。

“美兒SMA關(guān)愛(ài)中心”是一個(gè)SMA患者組織，該中心執行總監邢煥萍回憶起幾年前首例中國SMA患者成功入組國際多中心臨床試驗時(shí)，依然激動(dòng)不已：“企業(yè)將中國受試者納入全球臨床試驗，讓國內的SMA患者在無(wú)藥可用的絕境中看到一絲希望。最終，中國的臨床數據也成為該藥品更快在中國獲批的重要支撐?！?/p>

2021年6月，國家藥監局通過(guò)優(yōu)先審評審批程序批準利司撲蘭口服溶液用散上市，適應癥為2月齡及以上患者的SMA。該產(chǎn)品從在全球首次上市到在中國獲批，時(shí)間差不到1年。

指導原則凝聚共識

當被問(wèn)起過(guò)去一年罕見(jiàn)病藥物研發(fā)領(lǐng)域極具影響力的事件時(shí)，北京病痛挑戰公益基金會(huì )首席醫學(xué)與創(chuàng )新官龍天偉毫不猶豫地說(shuō)：“當然是近期發(fā)布的《罕見(jiàn)疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》，這份技術(shù)指導文件為開(kāi)展罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的企業(yè)指明了方向?！?/p>

這是我國首個(gè)專(zhuān)門(mén)針對罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的指導原則，該指導原則已醞釀數年。一名參與起草工作的審評員介紹，罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的難度遠超常見(jiàn)多發(fā)疾病，面臨單病種發(fā)病率極低、患者數量較少、臨床診斷困難、基礎研究薄弱、藥物研發(fā)經(jīng)驗不足等挑戰，出臺研發(fā)指南對于鼓勵研發(fā)十分必要。

《罕見(jiàn)疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》只有薄薄十幾頁(yè)，卻凝聚著(zhù)全行業(yè)的智慧。在鮮有國際指南可借鑒的情況下，該文件起草組廣泛搜集資料，系統梳理審評經(jīng)驗，與國內外企業(yè)、行業(yè)專(zhuān)家深入研討，并積極聽(tīng)取患者的意見(jiàn)。各方的積極參與令起草組人員印象深刻?！霸谥笇г瓌t征求意見(jiàn)階段，僅患者組織發(fā)來(lái)的郵件就有100多封?；颊呷后w的積極響應，讓我們深切感受到這項工作的意義所在?！币幻麑徳u員感慨，為此，起草組全力以赴，對遇到的問(wèn)題或借鑒其他藥物評價(jià)的新工具，或研討提出新思路，以確保內容科學(xué)且更具指導性。

該指導原則劍指藥物研發(fā)難，鼓勵以科學(xué)為基本準則，采用更為靈活的設計，充分利用有限的患者數據等，對臨床終點(diǎn)/替代終點(diǎn)等的選擇提出建議，收獲了較高評價(jià)。優(yōu)時(shí)比貿易（上海）有限公司中國臨床研發(fā)負責人蔡萌就表示：“部分罕見(jiàn)病需要持續給藥、長(cháng)期觀(guān)察，相關(guān)藥物研發(fā)周期長(cháng)，單純依靠臨床終點(diǎn)設計臨床試驗可能增加藥物研發(fā)成本。發(fā)掘對臨床終點(diǎn)有預測價(jià)值的替代終點(diǎn)，通過(guò)科學(xué)精巧的方法‘精簡(jiǎn)’研究設計，有助于切實(shí)提升研發(fā)效率，讓罕見(jiàn)病患者更早用上針對性的治療藥品?！?/p>

藥審中心推出的《治療兒科動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》等罕見(jiàn)病藥物研發(fā)指導原則，為單病種的罕見(jiàn)病藥物研發(fā)提供了更為具體深入的技術(shù)指導規范，同樣具有突破性。

“罕見(jiàn)病是一類(lèi)疾病的總稱(chēng)，針對不同的疾病推出對應的指導原則，能對各種疾病治療藥物研發(fā)給予針對性的指導?！彼帉徶行南嚓P(guān)業(yè)務(wù)負責人告訴記者，制定單病種罕見(jiàn)病藥物研發(fā)指導原則的挑戰在于，人類(lèi)對于罕見(jiàn)疾病的科學(xué)認知總體有限，認知程度不同，難以科學(xué)界定各項技術(shù)標準。因此，每一個(gè)指導原則在正式推出前，都經(jīng)歷了長(cháng)期的積累、研究和驗證。

共同構建良好生態(tài)

人們正越來(lái)越多地將視線(xiàn)投向罕見(jiàn)病。近幾年罕見(jiàn)病藥物注冊申報數量明顯增加，反映了藥審改革成效——隨著(zhù)高發(fā)腫瘤等常見(jiàn)疾病的患者需求得到滿(mǎn)足，罕見(jiàn)病領(lǐng)域的用藥需求逐漸凸顯，引起各界重視。

能盡早用藥、持續用藥，對于改善罕見(jiàn)病患者的生存質(zhì)量至關(guān)重要。為此，藥審中心既持續推動(dòng)境外藥品在國內上市，也指導企業(yè)針對中國患者的需求開(kāi)發(fā)藥物。這與產(chǎn)業(yè)界的發(fā)力方向不謀而合。北?？党芍扑幱邢薰竟彩聞?wù)部總監茅越佳表示，解決我國罕見(jiàn)病用藥難題不能僅依靠引入，還要鼓勵更多企業(yè)進(jìn)行自主研發(fā)，逐漸構建“引入+自研”雙軌并行的格局，更好滿(mǎn)足患者的用藥需求。

近年來(lái)，投身罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的企業(yè)越來(lái)越多。有行業(yè)人士指出，全球統計的罕見(jiàn)病種類(lèi)達7000種以上，我國缺乏符合中國實(shí)際的罕見(jiàn)病定義、罕見(jiàn)病目錄收錄疾病種類(lèi)有限，給企業(yè)推進(jìn)研發(fā)工作帶來(lái)困擾。

對此，藥審中心在指導原則中有所考量，助力解決這些問(wèn)題。比如，《罕見(jiàn)疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》所用的是“罕見(jiàn)疾病”而非“罕見(jiàn)病”，旨在營(yíng)造更加寬松的研發(fā)環(huán)境，鼓勵企業(yè)不局限于罕見(jiàn)病目錄，為提升更多患者的藥物可及性而努力。

對于前來(lái)溝通交流的企業(yè)，藥審中心盡量給予詳細指導。對研發(fā)經(jīng)驗有限的企業(yè)，藥審中心還會(huì )提醒企業(yè)提前考量研發(fā)后期可能遇到的問(wèn)題，告知關(guān)鍵節點(diǎn)的技術(shù)評價(jià)要求，指導企業(yè)少走彎路。

“坦率地講，對于促進(jìn)罕見(jiàn)病藥物研發(fā)，藥監部門(mén)能做的大多已經(jīng)在積極推進(jìn)，比如進(jìn)行優(yōu)先審評審批、出臺相關(guān)指導原則、在一定條件下接受境外臨床數據。但罕見(jiàn)病藥物研發(fā)是一項系統工程，離不開(kāi)其他參與主體的積極推動(dòng)?！本S昇藥業(yè)（上海）有限公司首席醫學(xué)官楊軍說(shuō)。他所說(shuō)的其他參與主體包括患者、臨床醫生、其他相關(guān)部門(mén)等。

行業(yè)對此正積極探索。日前，在中國健康傳媒集團組織的專(zhuān)題座談會(huì )上，企業(yè)、行業(yè)、醫生、患者等代表充分討論加強罕見(jiàn)病相關(guān)基礎研究、獲取高質(zhì)量流行病學(xué)數據、完善藥品定價(jià)機制和支付管理政策等話(huà)題，共同推動(dòng)構建適合罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)的良好生態(tài)。

文/馮玉浩 中國醫藥報記者 落楠