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關(guān)鍵詞：老年癡呆
免疫治療雖好，但臨床上的PD-1/L1抑制劑絕非萬(wàn)能，仍有少數患者能“達到緩解、持久受益、長(cháng)期存活“。然而，目前制約免疫治療的一大瓶頸是，已經(jīng)實(shí)現緩解的患者仍可能產(chǎn)生耐藥性。就在幾天前，免疫療法的先驅陳列平教授也發(fā)文“反思“這種獲得性耐藥。
獲得性耐藥的威脅有多大？紀念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）團隊最近發(fā)表的一項關(guān)于臨床癌癥研究的分析也讓奇點(diǎn)蛋糕大吃一驚：通過(guò)免疫療法實(shí)現緩解的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的獲得性耐藥發(fā)生率高達46%！
但研究也表明，56%的獲得性耐藥其實(shí)屬于可控的“寡-進(jìn)行性/寡-耐藥性“。對這些患者進(jìn)行有效的局部治療仍能帶來(lái)長(cháng)期的疾病控制和生存益處，且情況遠好于全面進(jìn)展的耐藥患者。
獲得性耐藥本身并不是一個(gè)新概念。靶向治療對于EGFR、ALK這些眾所周知的驅動(dòng)基因突變的肺癌，耐藥基本都是晚期，所以要不斷推出靶向藥物，甚至要使用其他繞開(kāi)耐藥機制的藥物。
但是在免疫治療中，獲得性耐藥還沒(méi)有得到足夠的重視，大家的關(guān)注點(diǎn)更多的是提高客觀(guān)緩解率，從而惠及更多的患者。因此，關(guān)于獲得性耐藥的發(fā)生率、發(fā)生模式和預后的報道仍然很少。
所以這個(gè)來(lái)自權威醫學(xué)中心MSKCC的大樣本數據是非常有價(jià)值的。研究人員納入了2011年至2018年在MSKCC接受PD-1/L1抑制劑（包括CTLA-4抑制劑，但不包括聯(lián)合化療）的所有1536名非小細胞肺癌患者。
其中，研究人員在分析患者的耐藥模式時(shí)，借用了非小細胞肺癌靶向治療中“寡-進(jìn)展/寡-耐藥“的概念，即在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）等靶向藥物治療過(guò)程中，出現3個(gè)新發(fā)或進(jìn)展病灶，但沒(méi)有出現大規模進(jìn)展。
根據一些靶向治療研究，在原有治療的基礎上結合放療、消融、手術(shù)等局部治療，可以改善進(jìn)展不大的患者的預后。免疫療法還會(huì )是這樣嗎？
那要看這個(gè)MSKCC團隊的分析數據了。在所有1536名患者中，312名患者在接受PD-1/L1抑制劑治療后獲得部分緩解（PR），相應的緩解率約為20%。其中143例（46%）患者達到獲得性耐藥標準。
46%的獲得性耐藥發(fā)生率確實(shí)非常高，其中56%（80例）為寡-進(jìn)行性/寡-耐藥，49例患者中僅發(fā)現一個(gè)新的或進(jìn)行性病變。對此，研究者提出了一個(gè)假設：進(jìn)展不大和全面進(jìn)展的人群，可能反映了免疫治療兩種完全不同的獲得性耐藥機制。
從基線(xiàn)特征來(lái)看，只有小進(jìn)展患者和完全進(jìn)展患者之間的腫瘤突變負荷（TMB）有顯著(zhù)差異。而進(jìn)展不大的患者腫瘤縮小相對較大，耐藥出現相對較晚。
最重要的是，兩組患者的預后差異很大：在總生存期（OS）數據方面，進(jìn)展不大的患者的中位OS可達28個(gè)月，明顯優(yōu)于進(jìn)展完全的10個(gè)月患者（HR=0.40），在無(wú)進(jìn)展生存期方面也有類(lèi)似優(yōu)勢。
然而，在繼續免疫治療的同時(shí)，進(jìn)展緩慢的患者也接受局部治療，如放療，這是生存和受益的關(guān)鍵。與未接受治療的患者相比，接受治療的患者死亡風(fēng)險降低52%（HR=0.48），部分患者病情可穩定控制兩年以上。