一天吃幾個(gè)雞蛋合適？建議血液病患者，留意蛋白質(zhì)攝入量
關(guān)鍵詞：雞蛋
2021年，中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院徐院士領(lǐng)導的DAWNA-1研究發(fā)表在頂級期刊《自然醫學(xué)》。有研究表明，最初在中國研發(fā)的CDK4/6抑制劑darceli與氟維司群聯(lián)合應用，與氟維司群安慰劑相比，可使復發(fā)或進(jìn)行性?xún)确置谥委煹耐砥贖R /HER2-乳腺癌患者的中位PFS延長(cháng)8.5個(gè)月（中位，15.7vs7.2個(gè)月；HR=0.42，P&0.0001）。
DAWNA-1研究發(fā)表在頂級期刊《自然醫學(xué)》上
得益于DAWNA-1研究的優(yōu)異成果，Dalcy于2021年12月被美國國家醫療產(chǎn)品管理局（NMPA）批準上市，用于治療既往內分泌治療后出現疾病進(jìn)展的復發(fā)性或轉移性HR /HER2-乳腺癌患者。成為全球第四個(gè)、國內第一個(gè)治療HR /HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制劑。
值得一提的是，DAWNA-1研究設計的初衷是為中國的臨床實(shí)踐提供堅實(shí)的循證基礎，具體體現在三個(gè)方面：一是入選研究的患者100%為中國人；第二，絕經(jīng)前（圍絕經(jīng)期）患者占44%，更符合中國年輕患者的流行病學(xué)特點(diǎn)。順序
三、研究治療組27%的患者在既往解救治療中接受過(guò)化療。這是因為，中國晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的治療仍以化療為主，一線(xiàn)化療占比78.2%，二線(xiàn)化療占比55.1%，而歐洲一線(xiàn)CDK4/6抑制劑的使用率則高達87%。
安全背后的分子密碼
任何治療方式都是一把雙刃劍，殺敵的同時(shí)免不了自傷。
在藥物治療的不良事件中，有一些屬于靶點(diǎn)特異性的安全問(wèn)題。比如，在CDK4/6抑制劑治療中，骨髓抑制毒性就屬于靶點(diǎn)特異性的不良反應。
在PALOMA-3研究中，哌柏西利聯(lián)合氟維司群組，3級或4級中性粒細胞減少癥發(fā)生率為62.0% （安慰劑+氟維司群組為0.6%）。在MONARCH-2研究中，阿貝西利聯(lián)合氟維司群組中性粒細胞減少癥發(fā)生率為46%，其中≥3級的為26.5%。
在DAWNA-1研究中，達爾西利聯(lián)合氟維司群組3級和4級中性粒細胞減少癥發(fā)生率分別為65%和19.2%，但未出現發(fā)熱性中性粒細胞減少癥，或因此停止治療，中性粒細胞減少的平均時(shí)長(cháng)也僅有3天。
當然，中性粒細胞減少癥也是化療時(shí)代的經(jīng)典不良事件，醫生已經(jīng)具備非常成熟的管理經(jīng)驗，因此并不會(huì )給副作用管理上帶來(lái)很大的挑戰。
除了靶點(diǎn)特異性的不良反應，還有一部分不良事件源于藥物結構本身。
哌柏西利和ribociclib源自相似的分子骨架，對于CDK4和CDK6具有高度特異性，但阿貝西利除了抑制CDK4和CDK6之外，還對 CDK1、CDK2、CDK5、CDK9等酶具有抑制作用。這種脫靶效應可能和阿貝西利顯著(zhù)的胃腸道毒性相關(guān)。
MONARCH-2 和 MONARCH-3研究的安全性分析顯示，腹瀉是阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療組最常發(fā)生的不良事件，高達85%的患者報告了腹瀉，其中10-13%的患者報告3級腹瀉，有13-19%的患者因腹瀉而減少劑量，因腹瀉而停藥的比例分別為2.3%至2.9%。
而在DAWNA-1研究中，腹瀉發(fā)生非常罕見(jiàn)，并且未觀(guān)察到3/4級腹瀉。這不僅降低了藥物副作用管理的難度，更重要的是提升了患者的生活質(zhì)量，對于身處家庭和職業(yè)雙重壓力下的女性患者來(lái)說(shuō)，意義重大。
除了腹瀉之外，肝臟毒性也是CDK4/6抑制劑治療過(guò)程中需要關(guān)注的不良事件。事實(shí)上，肝臟作為藥物代謝最重要的組織，在漫長(cháng)的疾病治療過(guò)程中，很容易受到累積的毒副作用損傷，因此需要對肝臟毒性保持高度警惕。
在MONARCH-2研究中，阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療組轉氨酶升高的發(fā)生率為13.4%（安慰劑+氟維司群組為5.4%），其中≥3級的有4.1%。而在MONALEESA-2 研究中，ribociclib治療組有9.3%的患者觀(guān)察到3級或4級轉氨酶升高（對照組為1.2%）。
為了獲得更安全的CDK4/6抑制劑，中國原研藥達爾西利在藥物設計之初就將降低肝臟毒性作為重要目標。通過(guò)經(jīng)典電子等排體替換，達爾西利引入哌啶結構，可以消除谷胱甘肽捕獲風(fēng)險，從而降低潛在的肝臟毒性。要知道，谷胱甘肽在肝臟解毒中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。
達爾西利分子結構藥物設計的巧思在臨床試驗中轉化成了真實(shí)的安全獲益。在DAWNA-1研究中，達爾西利組3/4級轉氨酶升高僅1例（發(fā)生率0.4%），肝臟相關(guān)毒副反應發(fā)生率低，肝臟安全性良好。CDK4/6抑制劑作為HR+/HER2-乳腺癌治療的第二個(gè)革命性浪潮，為患者帶來(lái)了可貴的生存獲益。而中國恒瑞科學(xué)家研發(fā)的CDK4/6抑制劑達爾西利，在由中國學(xué)者領(lǐng)銜，100%入組中國患者的三期研究中，顯示了優(yōu)異的療效和安全性，為中國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來(lái)了全新的選擇。