全癌標志物的發(fā)現者：于文強教授 | 第四屆國際表觀(guān)基因組學(xué)研討會(huì )大會(huì )主席介紹
關(guān)鍵詞：全癌標志物 于文強教授 國際表觀(guān)基因組學(xué)研討會(huì )
由中國抗癌協(xié)會(huì )腫瘤標志專(zhuān)業(yè)委員會(huì )、中國生物信息學(xué)(籌)表觀(guān)遺傳信息學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )主辦，復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院、全癌標志物研究聯(lián)盟承辦的第四屆國際表觀(guān)基因組學(xué)研討會(huì )暨2023中國腫瘤甲基化標志物年會(huì )將于2023年10月28-29日在上海舉辦，本次兩天會(huì )議將授予參會(huì )代表國家一級繼續教育學(xué)分3分(項目編號：2023-11-01-700 (國) )。大會(huì )邀請了國內外表觀(guān)基因組學(xué)的30名頂尖專(zhuān)家學(xué)者，一同分享和探討表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。
于文強教授，現為復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院PI，復旦大學(xué)特聘研究員，教育部“長(cháng)江學(xué)者”特聘教授，“973計劃”首席科學(xué)家。于文強教授2001年在第四軍醫大學(xué)獲得博士學(xué)位，2001年~2007年，分別在瑞典烏普薩拉大學(xué)(Uppsala University)和美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)(Johns Hopkins University)進(jìn)行博士后研究，累積了豐厚的研究成果和深厚的研究經(jīng)驗。并于2007年成為美國哥倫比亞大學(xué)的教員(faculty)和副研究員(associate research scientist)。于文強教授在國外期間主要從事基因的表達調控和非編碼RNA與DNA甲基化相互關(guān)系研究。2008年，于文強教授回到復旦大學(xué)執教，并將其豐富的科研成果和國際化的視野帶回國內。他的研究重點(diǎn)聚焦于全基因組 DNA甲基化檢測在臨床重要疾病發(fā)生中的作用，以及核內miRNA激活功能研究。于文強教授開(kāi)發(fā)了高分辨率全基因組DNA甲基化檢測方法GPS(guide positioning sequencing)和相應的分析軟件，該技術(shù)具有獨立知識產(chǎn)權并已獲得國內和國際的專(zhuān)利授權。GPS技術(shù)突破了全基因組DNA甲基化檢測的技術(shù)難題，可實(shí)現甲基化精準檢測和胞嘧啶的超高覆蓋率(96%)，解決了WGBS 甲基化檢測懸而未決的技術(shù)難題，為DNA甲基化研究提供了重要的技術(shù)工具，并提出了全新的DNA甲基化調控基因表達的理論模式?；贕PS技術(shù)，于文強教授在腫瘤研究領(lǐng)域取得了重大突破，發(fā)現了腫瘤中共有的一類(lèi)標志物——全癌標志物(universal cancer only marker, UCOM)。全癌標志物在超過(guò)25種人體常見(jiàn)腫瘤中得到驗證，并應用于腫瘤的早期診斷和復發(fā)監測，為腫瘤共有機制的研究奠定了基礎。此外，還發(fā)現miRNA在細胞核和胞漿中的作用機制存在顯著(zhù)差異，將在細胞核內具有激活作用的miRNA命名為NamiRNA (nuclear activating miRNA)，并發(fā)現NamiRNA能夠在局部和全基因組水平改變靶位點(diǎn)染色質(zhì)狀態(tài)，發(fā)揮其獨特的轉錄激活作用，其提出的全新NamiRNA-增強子-基因激活機制，為基因表觀(guān)調控研究開(kāi)辟了新的方向。于文強教授還在病毒性疾病研究領(lǐng)域取得了突破性發(fā)現，發(fā)現了RNA病毒，如新冠病毒等，存在與人體基因組共有的序列，命名為人也序列(human identical sequence, HIs)，HIs是病原微生物與宿主相互作用的重要元件，也是其致病的重要物質(zhì)基礎。這一發(fā)現為病原微生物與宿主相互作用的研究提供了新的視角，為病毒性疾病的防治提供了全新的策略。截至目前，于文強教授已在頂尖學(xué)術(shù)期刊如《Nature》、《Nature Genetics》、《JAMA》等發(fā)表了40余篇學(xué)術(shù)論文，2023年4月由于文強教授主編的中文原創(chuàng )專(zhuān)著(zhù)《表觀(guān)遺傳學(xué)》正式發(fā)布。其科研成果獲得了7項國內和國際專(zhuān)利授權。他的研究不僅在國際學(xué)術(shù)界產(chǎn)生了廣泛影響，也為我國生物醫學(xué)研究的發(fā)展做出了杰出貢獻。
本次大會(huì )，于文強教授將作主旨報告。通過(guò)此次大會(huì )，各位老師能夠深度參與國際交流，與全球頂尖專(zhuān)家對話(huà)。即刻報名參會(huì )，鎖定早鳥(niǎo)票價(jià)和優(yōu)先排位。
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本次大會(huì )將提供若干贊助機會(huì )，根據不同市場(chǎng)計劃和需求，會(huì )議組委會(huì )為贊助企業(yè)制定了一系列的參與方案，包括會(huì )場(chǎng)展位、現場(chǎng)宣講等多種形式，具體細節請聯(lián)系會(huì )議贊助聯(lián)系人。
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關(guān)于國際表觀(guān)基因組學(xué)研討會(huì )
國際表觀(guān)基因組學(xué)研討會(huì )(The International Epigenomics Conference)自2015年由UCSD任兵教授、復旦大學(xué)于文強教授共同發(fā)起以來(lái)，已成功舉辦三屆。作為表觀(guān)基因組學(xué)研究領(lǐng)域的盛會(huì )，參會(huì )總人數超過(guò) 1800 人。時(shí)隔4年，備受期待的第四屆國際表觀(guān)基因組學(xué)研討會(huì )即將在上海再度開(kāi)啟新篇章!
2015 年第一屆國際表觀(guān)基因組學(xué)研討會(huì )
2017 年第二屆國際表觀(guān)基因組學(xué)研討會(huì )
2019年第三屆國際表觀(guān)基因組學(xué)研討會(huì )
關(guān)于大會(huì )更多精彩詳情，敬請關(guān)注“Epigenetics表觀(guān)遺傳學(xué)”公眾號。
10月28-29日，我們期待您的參加!
附《全癌標志物：40年的探索發(fā)現之旅》全文：
本文由科學(xué)雜志(kexuemag)原創(chuàng )并授權轉載，本文版權歸上?！犊茖W(xué)》雜志所有，轉載請注明。
作者：于文強
全癌標志物，從概念提出到臨床應用，從不為人知到走出國門(mén)，走過(guò)了一段怎樣的歷程?
2023年4月28日，全癌標志物在尿路上皮癌檢測中的應用獲得美國食品和藥物管理局(FDA)突破性醫療器械認證。這是我從2013年首次發(fā)現全癌標志物以來(lái)最開(kāi)心的一天，這十年間每當我在不同場(chǎng)合講解全癌標志物時(shí)，面對別人疑惑的表情以及各種靈魂拷問(wèn)，我像一個(gè)做錯事的小孩。我清楚地知道發(fā)再多的文章，做再多的宣講，不如用全癌標志物解決一個(gè)臨床實(shí)際問(wèn)題，用臨床真實(shí)鮮活的案例來(lái)證明一切!我不再糾結于別人是否相信全癌標志物，我要做的是找到更多的合作者，讓全癌標志物得到更多的應用?；叵肫鹑酥疚锏陌l(fā)現和我的探索歷程，不禁感慨萬(wàn)千：看過(guò)去，云卷云舒;看未來(lái)，風(fēng)輕云淡;自古尋常事，談笑一揮間!
時(shí)光倒回40年
1983年，我還是陜西鄠縣的一個(gè)農家小伙，背著(zhù)行囊走向心中神往的第四軍醫大學(xué);而在地球的另一邊，腫瘤甲基化研究也緩緩掀開(kāi)序幕。約翰·霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院的范伯格(A. Feinberg)教授在《自然》(Nature)雜志發(fā)表文章，在腫瘤樣本中意外發(fā)現了全基因組的DNA低甲基化現象，第一次將DNA甲基化和腫瘤聯(lián)系起來(lái)，開(kāi)創(chuàng )了DNA甲基化在腫瘤研究領(lǐng)域的先河[1]。
1984年，約翰·霍普金斯大學(xué)的拜林(S. Baylin)教授發(fā)現抑癌基因的啟動(dòng)子區域存在高甲基化現象，并提示該區域的高甲基化是導致抑癌基因在腫瘤中沉默的重要原因。此后，啟動(dòng)子區域高甲基化理論在腫瘤甲基化研究領(lǐng)域占據主導地位，而范伯格發(fā)現的腫瘤存在全基因組DNA低甲基化現象則被束之高閣。全基因組是低甲基化還是局部的高甲基化，到底哪個(gè)理論更接近真理?直到1998年，范伯格發(fā)表文章，揭示了全基因組DNA低甲基化導致基因組的不穩定，進(jìn)而參與腫瘤的發(fā)生。其實(shí)，他們的研究結果都是對的，腫瘤的發(fā)生中既存在局部區域的高甲基化，也存在全基因組范圍的低甲基化?？茖W(xué)就是這樣有趣，在百家爭鳴中發(fā)展，在百花齊放中進(jìn)步。
一邊是火焰，一邊是海水
腫瘤DNA甲基化研究已經(jīng)走過(guò)40個(gè)年頭，然而DNA甲基化研究和甲基化的應用可以說(shuō)是冰火兩重天?；鹧媸侵冈趯?shí)驗室或者特定條件下，DNA甲基化檢測能夠獲得很好的檢測效率和漂亮的研究數據，研究者的熱情和信心像火焰一樣;而在臨床應用端，甲基化檢測與臨床的符合率卻比較低，就像澆在頭頂上的一盆盆冰冷的海水。好在DNA甲基化研究領(lǐng)域還有一位標桿性人物，他就是美國南加州大學(xué)的瓊斯(P. Jones)教授，他將DNA甲基化酶抑制劑作為藥物用于骨髓增生異常綜合征的臨床治療，取得了不錯的效果。同時(shí)，瓊斯也是Septin9的發(fā)現者，可以說(shuō)他的研究成果一定程度緩解了DNA甲基化在腫瘤應用研究方面的尷尬。
我與瓊斯在第三屆國際表觀(guān)基因組學(xué)研討會(huì )上
千里之行，始于足下
從1983年進(jìn)入大學(xué)，我花了6年時(shí)間拿到了醫學(xué)本科學(xué)位，畢業(yè)后留在西京醫院血液科從事臨床工作，主要是白血病的診斷與治療。從1989年到2001年，我的主業(yè)是一名臨床醫生，工作期間拿到了碩士和博士學(xué)位?？墒?，已經(jīng)博士畢業(yè)的我常常陷入苦惱，當時(shí)的診療手段對血液腫瘤患者常常毫無(wú)辦法，只能看著(zhù)患者的生命逐漸枯萎。我不甘心就這樣束手無(wú)策，現有的醫療技術(shù)沒(méi)有辦法解決問(wèn)題，我就去探索新的方法!懷著(zhù)這樣的心情，我以36歲的“高齡”走上了出國留學(xué)的道路。
2001年11月，我師從瑞典烏普薩拉大學(xué)的奧爾松(R. Ohlsson)教授，就此陰差陽(yáng)錯地踏入表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域。彼時(shí)還沒(méi)多少人知道表觀(guān)遺傳學(xué)(Epigenetics)。我在瑞典的實(shí)驗室從事ChIP-on-Chip[將染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)(ChIP)及與芯片方法(chip)結合，是一種研究體內DNA與蛋白質(zhì)相互作用的高通量技術(shù)。]的應用研究，用于尋找CTCF(廣泛存在于真核生物中的多功能轉錄因子)的基因結合靶位點(diǎn)。我們成功地將ChIP-on-Chip技術(shù)用于CTCF靶位點(diǎn)的尋找，之后我們嘗試做MeDIP(methylated DNA immunoprecipitation)，就是用甲基化的抗體來(lái)富集甲基化區域[2]。
如何更好地將DNA甲基化應用于腫瘤的診斷、治療和預后判斷，成為DNA甲基化研究領(lǐng)域的重要問(wèn)題。之后，找出其中的關(guān)鍵環(huán)節就成了我的目標。
時(shí)光倒回20年
論如何做一個(gè)出色的 “科學(xué)殺手”
2003年底，我離開(kāi)烏普薩拉大學(xué)來(lái)到約翰·霍普金斯大學(xué)范伯格的實(shí)驗室做博士后，繼續從事表觀(guān)遺傳學(xué)研究。作為DNA甲基化研究奠基人的范伯格，招收學(xué)生是極其嚴苛的，我在瑞典實(shí)驗室相關(guān)的研究結果和掌握的實(shí)驗技術(shù)，為我后續在范伯格的實(shí)驗室繼續從事表觀(guān)遺傳學(xué)研究打下了良好的基礎。
還記得進(jìn)入實(shí)驗室后，第一次和范伯格交流時(shí)，他問(wèn)了我一個(gè)問(wèn)題：一個(gè)出色的士兵在戰場(chǎng)上該如何殺死對手?他說(shuō)你可以用刀，也可以用槍?zhuān)憧梢源騻母觳不虼笸?，讓敵人流血而?而一個(gè)優(yōu)秀的士兵應該直擊對手要害，快速致對手于死地。稍后，他又一本正經(jīng)地告訴我，慢悠悠地殺死對手的方式就讓別人去做吧，我們要做的事情，就是一刀斃命!看到我驚訝的表情，他說(shuō)你慢慢會(huì )懂得做事情的正確方式。我驚訝于他的直截了當，他用一個(gè)非常簡(jiǎn)單而又非同尋常的方式告訴我，每一個(gè)人的時(shí)間都是有限的，我們要做科學(xué)領(lǐng)域最重要的事情，解決最關(guān)鍵的問(wèn)題。
博觀(guān)而約取，厚積而薄發(fā)
我在范伯格的實(shí)驗室繼續從事DNA甲基化相關(guān)的工作。一方面，我想優(yōu)化經(jīng)重亞硫酸鹽處理的DNA甲基化檢測方法和方案;另一方面，我希望能夠使用其他化學(xué)試劑代替重亞硫酸鹽處理進(jìn)行DNA甲基化檢測。焦磷酸測序是DNA甲基化定量檢測的金標準，當時(shí)焦磷酸測序儀開(kāi)始被投放用于DNA甲基化檢測，范伯格的實(shí)驗室就有一臺在試用，許多DNA甲基化檢測的方案和方法的優(yōu)化也在這里完成，我們在DNA甲基化檢測領(lǐng)域做了非常多的方法學(xué)的優(yōu)化工作。同時(shí)，我也嘗試解決一些腫瘤DNA甲基化領(lǐng)域重要的科學(xué)問(wèn)題。我們發(fā)現P15基因區的反義核酸是誘導DNA甲基化最重要的原因，揭示了P15基因的甲基化是如何發(fā)生的，以及它在白血病發(fā)生過(guò)程中是如何被沉默的[3]。我在范伯格實(shí)驗室學(xué)到的最重要的東西就是先解決問(wèn)題，再發(fā)表文章。如果要解決問(wèn)題，就要解決最關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題。
我(左一)與范伯格教授(中)
時(shí)光倒回15年
看似尋常最奇崛，成如容易卻艱辛
2008年初，我回到復旦大學(xué)任教，繼續從事表觀(guān)遺傳學(xué)研究。我以首席科學(xué)家的身份領(lǐng)銜了表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域的第三個(gè)973項目“染色質(zhì)解碼的基礎及醫學(xué)應用基礎研究”，著(zhù)手解決一些DNA甲基化領(lǐng)域的關(guān)鍵問(wèn)題。但是，我發(fā)現了一個(gè)不容忽視的問(wèn)題，國外表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展非?？?，而國內大多數從本科進(jìn)入研究生階段的學(xué)生，表觀(guān)遺傳學(xué)的相關(guān)理論和實(shí)驗技能都非常欠缺。如果我們對表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)感興趣，等我們深入探究、得出成果起碼得5年以后，到那時(shí)這些研究成果可能早就被其他人發(fā)表了。所以，我定下規矩，我們實(shí)驗室的研究絕不跟著(zhù)熱點(diǎn)走。我們要么做別人不做的問(wèn)題，要么將別人做不到的方法、技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化。只有這樣，我們才能超越別人。同時(shí)，作為一名臨床醫生出身的科研工作者，我們必須從解決問(wèn)題入手，解決臨床的問(wèn)題，解決醫生的問(wèn)題。
千淘萬(wàn)漉雖辛苦，吹盡狂沙始到金
2010年，二代測序剛剛興起，我想找一些線(xiàn)粒體DNA甲基化方面的資料，發(fā)現居然沒(méi)有線(xiàn)粒體DNA甲基化的圖譜。后來(lái)我才明白，當時(shí)的甲基化檢測技術(shù)對于全基因組甲基化位點(diǎn)的覆蓋遠遠不足。人體大約有2800萬(wàn)個(gè)CG位點(diǎn)，常用的450K芯片僅能覆蓋約1%的CG位點(diǎn)。之后出現的全基因組甲基化測序(WGBS)，其測序數據的有效利用率也僅在50%左右。為什么WGBS技術(shù)會(huì )造成如此高比例的數據浪費?因為WGBS技術(shù)使用重亞硫酸鹽處理DNA片段，造成基因組的復雜度大幅下降，導致檢測信息丟失。針對重亞硫酸鹽處理導致的比對率降低的技術(shù)瓶頸，我們研發(fā)了不降低基因組復雜度的全新的全基因組 DNA 甲基化測序技術(shù)GPS (guide positioning sequencing)，即“導航定位測序”[4]。GPS技術(shù)可以覆蓋全基因組96%的胞嘧啶(C)，基于該DNA甲基化檢測方案，我們繪制出迄今為止覆蓋率最高的全基因組DNA甲基化圖譜。尤其是在比較正常細胞和腫瘤細胞的甲基化差異位點(diǎn)時(shí)，我們可以獲得別人無(wú)法捕獲的信息，進(jìn)而看到別人看不到的東西，破解別人發(fā)現不了的規律。
1983年，范伯格在腫瘤樣本中發(fā)現了全基因組的DNA低甲基化現象，而GPS測序在30年后以更加精確的技術(shù)揭示了腫瘤細胞與正常細胞在全基因組DNA甲基化中的差異。學(xué)生開(kāi)發(fā)的測序技術(shù)驗證老師30年前的甲基化理論，這是學(xué)生對老師的致敬，也是后輩科研工作者站在巨人的肩膀上觸摸星辰?？蒲锌偸菄乐數?，有邏輯的，但是這一切好像冥冥之中自有安排，緣分妙不可言。
時(shí)光倒回10年
千磨萬(wàn)擊還堅勁，任爾東西南北風(fēng)
2013年初，我們突發(fā)奇想，想要探索在肝癌細胞中發(fā)現的DNA甲基化位點(diǎn)是否可以在其他8種腫瘤細胞中得到驗證。令人驚喜的是，我們發(fā)現了一個(gè)DNA甲基化位點(diǎn)竟然在8種腫瘤細胞中都呈現高度甲基化狀態(tài)。這時(shí)，我作為一名臨床醫生的經(jīng)驗派上了用場(chǎng)，如果這個(gè)甲基化標志物在臨床樣本中檢測結果為陰性，至少可以排除這8種腫瘤的可能性。迄今為止，這個(gè)甲基化位點(diǎn)已經(jīng)在25種腫瘤中得到了驗證。至于其他幾種腫瘤，因非常罕見(jiàn)，我們無(wú)法找到樣本，并且國際腫瘤數據庫中也沒(méi)有相關(guān)信息。因此，我們將這些腫瘤共有的甲基化位點(diǎn)命名為“全癌標志物(universal cancer only marker, UCOM)”，意味著(zhù)它是存在于所有腫瘤中的標志物[5]。
在表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域，只要存在共同的特征，就會(huì )有共同的表觀(guān)遺傳學(xué)規律。如果我們將腫瘤視為人體的一種另類(lèi)器官，那么不同類(lèi)型的腫瘤共享一些甲基化特征就不難理解。我們知道任何事物都有共性和個(gè)性，腫瘤也不例外，只是近年來(lái)精準醫學(xué)的發(fā)展讓我們對腫瘤的異質(zhì)性有了更深刻的認識。但不能因為目前研究異質(zhì)性的更多，就否認腫瘤共性的存在。我清楚地記得，2019年我們發(fā)表第一個(gè)全癌標志物時(shí)，《癌癥研究》(Cancer Research)雜志的審稿人問(wèn)了一個(gè)尖銳的問(wèn)題：許多甲基化領(lǐng)域的專(zhuān)家都在尋找腫瘤共有的標志物，為什么其他人都沒(méi)找到全癌標志物，而你們找到了呢?我只能回答說(shuō)，因為我們擁有GPS技術(shù)，可以覆蓋全基因組96%的CG位點(diǎn)，能夠看到別人看不到的東西。
蘋(píng)果砸在牛頓頭上，牛頓發(fā)現了萬(wàn)有引力定律。然而，萬(wàn)有引力定律的存在與牛頓的發(fā)現無(wú)關(guān)，萬(wàn)有引力在牛頓發(fā)現之前就存在，在他發(fā)現之后仍然存在。全癌標志物也是如此，它的存在是客觀(guān)的。實(shí)際上，驗證全癌標志物只需要對腫瘤樣本進(jìn)行雙盲測試。事實(shí)勝于雄辯，實(shí)踐出真知。
時(shí)光倒回5年
路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索
作為一名擁有十幾年臨床經(jīng)驗的醫生，我明白實(shí)驗室檢測和臨床應用之間存在巨大的差別。為了全癌標志物能夠在臨床上應用，我們需要建立一種非常穩定的可重復的DNA甲基化檢測方法。然而，正如之前所述，現有的使用重亞硫酸鹽處理來(lái)檢測DNA甲基化的方法存在諸多問(wèn)題。因此，我們必須對該方法進(jìn)行優(yōu)化，尤其是去除重亞硫酸鹽處理這一步驟。qPCR通常用于基因表達的定量檢測，該方法簡(jiǎn)單、方便、成本低廉，是進(jìn)行DNA甲基化檢測的最佳選擇。但是，在國際上還沒(méi)有人嘗試使用qPCR進(jìn)行不經(jīng)過(guò)重亞硫酸鹽處理的甲基化定量檢測。從2018年開(kāi)始，我們用了4年的時(shí)間來(lái)優(yōu)化甲基化檢測方法，并將其稱(chēng)為Me-qPCR(methylation quantitative PCR)技術(shù)。該技術(shù)能夠定量檢測DNA甲基化，實(shí)現DNA甲基化檢測的標準化、流程化和自動(dòng)化。
目前，全癌標志物研究聯(lián)盟已經(jīng)完成了8萬(wàn)多例臨床樣本的甲基化雙盲檢測，驗證了基于全癌標志物的Me-qPCR技術(shù)在DNA甲基化檢測方面的巨大優(yōu)勢。在大量臨床樣本的檢測和驗證中，我們逐漸發(fā)現全癌標志物的一些特點(diǎn)。第一，全癌標志物具有“全”或“無(wú)”的特點(diǎn)，即正常組織中無(wú)全癌標志物甲基化異常，而在腫瘤組織中存在該標志物的高甲基化。切莫小看這個(gè)特點(diǎn)，正常組織不會(huì )出現全癌標志物甲基化異常，所以當患者樣本中檢測到全癌標志物異常，就認為該樣本中存在惡性細胞。第二，全癌標志物是一個(gè)惡性腫瘤標志物。這一點(diǎn)非常重要，許多傳統的腫瘤標志物并非專(zhuān)屬于惡性腫瘤細胞，它們的檢出率易受機體其他因素影響。第三，全癌標志物異常早于病理細胞形態(tài)學(xué)變化，這代表著(zhù)全癌標志物能在“前癌”階段檢測腫瘤。盡管目前國際上還沒(méi)有公認的腫瘤超早期標志物，但我認為全癌標志物具備這樣的潛力，可以實(shí)現腫瘤的超早期診斷。如果將全癌標志物應用于腫瘤的早期檢測，并制定有效的篩查方案，我們可以在腫瘤發(fā)展初期將其扼殺在萌芽階段，最終實(shí)現讓每個(gè)人遠離癌癥的目標。
時(shí)光倒回1年
莫愁前路無(wú)知己，天下誰(shuí)人不識君
2022年，我們公布了第三個(gè)全癌標志物——SIX6基因[6]。從表觀(guān)遺傳學(xué)的角度出發(fā)，我們賦予全癌標志物更多的特點(diǎn)。例如，全癌標志物所在的基因通常在正常和腫瘤組織中都不表達。而且，這些基因大部分在文獻中很少與腫瘤相關(guān)聯(lián)，這表明全癌標志物在腫瘤發(fā)病機制方面與現有理論存在差異。我敢大膽推測，全癌標志物背后隱藏著(zhù)一種全新的腫瘤發(fā)病機制，超越了我們目前腫瘤發(fā)病機制研究的范疇。
此外，全癌標志物的相關(guān)概念、特征和理念已經(jīng)獲得越來(lái)越多人的認可，并且我們已經(jīng)與更多醫院和醫生展開(kāi)了合作。第三個(gè)全癌標志物的發(fā)現讓更多人認識到在婦科腫瘤以外的其他腫瘤中，全癌標志物也具有優(yōu)異的檢測效能。全癌標志物已經(jīng)成功應用于宮頸癌、子宮內膜癌和尿路上皮癌等腫瘤的臨床檢測，并且我們已經(jīng)與超過(guò)50家醫院以及100多位知名臨床專(zhuān)家展開(kāi)了合作。相信不久的將來(lái)，全癌標志物會(huì )成為研究領(lǐng)域的熱門(mén)話(huà)題。
時(shí)光倒回半年
獨立千秋萬(wàn)古存，創(chuàng )造傳世顯英雄
2022年11月到12月期間，全癌標志物研究聯(lián)盟參加了由科技部舉辦的全國顛覆性創(chuàng )新大賽，大賽共有2800個(gè)項目參與，涵蓋了各個(gè)高新技術(shù)領(lǐng)域，包括半導體芯片、智能制造和生物醫藥等。該比賽要求創(chuàng )新項目必須具備改變游戲規則的特質(zhì)。2022年11月23日，在蘇州高新區進(jìn)行的第一輪答辯中，全癌標志物以五票全通過(guò)的成績(jì)順利晉級復賽。2023年2月24日，在杭州舉行的總決賽中，全癌標志物獲得了最高獎項——優(yōu)勝獎，在所有參賽項目中，獲得優(yōu)勝獎的概率不到2%，全癌標志物也是整個(gè)大賽中體外診斷(IVD)領(lǐng)域唯一的優(yōu)勝獎。在顛覆性創(chuàng )新大賽的總結發(fā)言中，我說(shuō)：“有人說(shuō)，這世界上本沒(méi)有路，走的人多了，就成了路?！笔聦?shí)上，走一條別人未曾走過(guò)的道路是相當艱辛的，我們需要克服各種困難，付出超出常人的努力。但不論別人相信與否，我們的目標是將解決問(wèn)題置于首位。我們要與更多的人合作，將全癌標志物推廣至全國乃至全世界，為大眾和社會(huì )提供服務(wù)。
當前，卡脖子技術(shù)成了熱議的話(huà)題，而我們現在解決“卡脖子”問(wèn)題的方法是破解他人的卡脖子技術(shù)。然而，當我們破解他人的技術(shù)時(shí)，別人并沒(méi)有停下腳步，反而研發(fā)出更多的卡脖子技術(shù)。那我們何時(shí)才能超越呢?我認為，最好的破解卡脖子技術(shù)的方法是我們也擁有“卡住別人脖子”的技術(shù)。只有做到技術(shù)反制，我們才能真正挺直腰桿，不再被他人卡脖子。
時(shí)光倒回3個(gè)月前
風(fēng)正海闊千帆競，百尺竿頭再攀登
2023年4月28日，一個(gè)重要的時(shí)刻?；谌酥疚锏哪蚵飞掀ぐz測試劑盒獲得了美國FDA突破性醫療器械認證。對于全癌標志物來(lái)說(shuō)，這是獲得國際認可的第一步。我們堅信，憑借全癌標志物獨有的卓越性能以及我們自主研發(fā)的檢測方案和方法，必將實(shí)現全癌標志物的廣泛應用。真正的黃金總會(huì )閃耀光芒，而真金從不懼火煉。我們將以更新的技術(shù)和方案，實(shí)現腫瘤的早期診斷、療效評估和預后判斷的全流程監測。我們有信心，將腫瘤診療推向新的階段，讓我們的人民不再為癌癥而心生恐懼!
陜西有一句俗語(yǔ)，叫做“豬沒(méi)了，樓上找”，本意是形容一些不會(huì )做事的傻瓜。我們做研究的，應該勇于干一些“傻事”。換句話(huà)說(shuō)，如果你按照別人的思路行事，你是無(wú)法解決顛覆性問(wèn)題的。解決問(wèn)題的關(guān)鍵是采用超常規思維、非常規技術(shù)，只有這樣，我們才能真正超越自己。
展望未來(lái)
我們已經(jīng)成立了全癌標志物研究聯(lián)盟，希望更多的臨床醫生和基礎研究者加入研究聯(lián)盟，將全癌標志物應用于不同腫瘤的診斷、治療和預后判斷。此外，全癌標志物參與腫瘤發(fā)生的分子機制也是重要的科學(xué)問(wèn)題，當我們弄清楚所有腫瘤的發(fā)病機制時(shí)，也許能夠為腫瘤找到全新的治療方法和策略。而在未來(lái)十年，我們的目標是讓更多國家和人民因全癌標志物的應用而獲益，并為他們的生活帶來(lái)新的機遇。全癌標志物，大有可為，未來(lái)可期!
于文強：教授，復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院，全癌標志物研究聯(lián)盟，上海 200433。wenqiangyu@fudan.edu.cn
Yu Wenqiang: Professor, Institute of Biomedical Sciences, Fudan University, Alliance of Universal Cancer Only Marker, Shanghai 200433.
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