冠心病最早信號不是心臟疼！醫生：頻繁出現4異常，心臟或已病變
關(guān)鍵詞：心臟
近日，全球領(lǐng)先的 RNAi 療法公司Alnylam(納斯達克:ALNY)宣布 FDA 已批準公司一款新的 siRNA 療法——Amvuttra(vutrisiran)，用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病(hATTR-PN)。這是全球第5款獲批上市的 siRNA 療法。
hATTR 是一種罕見(jiàn)的、遺傳性的、快速進(jìn)展的致命疾病，具有衰弱性多發(fā)性神經(jīng)病的表現，目前幾乎沒(méi)有治療的選擇。Amvuttra 是一種雙鏈小干擾RNA(siRNA)，靶向突變型和野生型轉甲狀腺素蛋白(TTR)信使RNA(mRNA)，Alnylam利用其增強穩定化學(xué)(ESC)-GalNAc 偶聯(lián)遞送平臺設計，增加了該療法的效力和代謝穩定性。
此次 Amvuttra 的獲批是基于3期臨床研究 HELIOS-A 9個(gè)月的積極結果：患者在接受治療9個(gè)月后，Amvuttra 治療組的 mNIS+7評分(評估神經(jīng)病障礙的評分)與基線(xiàn)相比降低2.2點(diǎn)(意味著(zhù)癥狀改善)，而外部對照組評分增加14.8點(diǎn)(意味著(zhù)癥狀?lèi)夯?，p<0.0001);9個(gè)月時(shí)，50%的患者與基線(xiàn)相比癥狀得到改善。
另外，在第9個(gè)月時(shí)，Amvuttra 治療組達到了研究中的所有次要終點(diǎn)，并且在第18個(gè)月時(shí)，療效效果和第9個(gè)月時(shí)保持一致;在安全性方面，沒(méi)有發(fā)生與藥物相關(guān)的停藥或死亡事件，最常報告的不良事件(AE)包括關(guān)節痛(11%)，呼吸困難(7%)和維生素A減少(7%)。在5例患者中報告了注射部位反應(ISRs)(4%)，并且都是輕度和短暫的。
綜上，整體結果顯示:該療法改善了多發(fā)性神經(jīng)病的體征和癥狀，超過(guò)50%的患者病情得到了逆轉或停止。
siRNA 療法
siRNA 是一種具有雙鏈 RNA 的寡核酸，含有19~21個(gè)堿基對。在生物體中，siRNA 介導的 RNA 干擾(RNAi)所引起的基因沉默，是一種重要的基因表達調控方式，其可特異性引發(fā)靶 mRNA 降解，抑制基因表達。
1998年，斯坦福大學(xué)的Andrew Fire和馬薩諸塞大學(xué)的Craig Mello發(fā)現了 siRNA 的基因沉默機制，并因為獲得了2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
此后到2011年，全球掀起了一股 siRNA 研發(fā)浪潮。與化學(xué)藥或抗體相比，siRNA 的首要優(yōu)點(diǎn)在于平臺特性。只需重新排列四種核苷酸A、G、C、T(U)的順序，就可以快速開(kāi)發(fā)出成新的藥物，同時(shí)其篩選和開(kāi)發(fā)耗時(shí)遠小于化藥和抗體藥。
另外，和通常藥物靶向下游的蛋白質(zhì)不同，siRNA 靶向的是上游的 mRNA。所以它能夠靶向很多小分子和單抗無(wú)法成藥的靶點(diǎn)，比如 AAT、 APOC3、 DMPK、 HTT 以及幾十種三核苷酸重復疾病(trinucleotide repeat disorders)的靶點(diǎn)。
然而 siRNA 藥物的開(kāi)發(fā)并不一帆風(fēng)順。早期，siRNA 存在很多問(wèn)題:如難以穿過(guò)細胞膜，易被核酸酶降解、易被肝腎清除等。這導致了眾多制藥公司如羅氏、默沙東、諾華、輝瑞等相繼退出該領(lǐng)域。
但熱潮退去，全球仍有 Alnylam 這類(lèi)專(zhuān)注于 siRNA 藥物研發(fā)的公司堅持不懈，經(jīng)過(guò)多年的沉淀，走在了這一領(lǐng)域的最前沿。
siRNA 上市及在研企業(yè)
截止目前，全球已上市5款 siRNA 療法，這些療法均由 Alnylam 開(kāi)發(fā)或參與開(kāi)發(fā)，siRNA 療法市場(chǎng)幾乎被 Alnylam 壟斷，這為公司帶來(lái)了相當豐厚的經(jīng)濟收入。
2021年 Alnylam 全球凈產(chǎn)品收入實(shí)現6.62億美元，同比增長(cháng)83%，2022年第一季度，Alnylam 全球凈產(chǎn)品收入為1.87億美元，同比增長(cháng)38%;不過(guò)在單品銷(xiāo)售上，均與2021年Q4相比有所減少。
聚焦國內，目前暫無(wú) siRNA 藥物上市，大多處于均臨床和臨床前研究階段，代表企業(yè)有蘇州瑞博、圣諾制藥、舒泰神、舶望制藥、西安榮清暢等。
其中圣諾制藥是我國第一家小核酸藥上市公司，目前已建立國內首家多肽核酸納米藥物創(chuàng )新基地。公司在 RNAi 遞送平臺上具有深厚的積累，除了擁有肝向遞送的新型的 GalNAc RNAi 遞送平臺 GalAhead 和 PDov，還有獨創(chuàng )的組氨酸-賴(lài)氨酸共聚多肽納米顆粒導入技術(shù)(PNP);PNP 可觸達除肝臟外眾多靶向器官且可同時(shí)攜帶多個(gè)靶向 siRNA，讓其在同一靶向細胞中產(chǎn)生協(xié)同的基因沉默效應，可以提高 RNAi 的藥物療效。
另外，瑞博生物SR061 是目前國內研發(fā)進(jìn)展較快的的小核酸藥物，用于治療急性非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變;2021年4月成立的舶望制藥專(zhuān)注于 siRNA 藥物的開(kāi)發(fā)，在去年完成由杏澤資本獨家領(lǐng)投的天使輪融資后，3個(gè)月前又完成了超4億元人民幣的A輪融資。
龍頭企業(yè) Alnylam 近年的優(yōu)異成績(jì)充分印證 siRNA 是未來(lái)創(chuàng )新藥的黃金賽道之一。但現階段國內原研藥市場(chǎng)都尚未成熟，核酸藥研發(fā)基礎更是單薄，盡管人才技術(shù)團隊還有在研產(chǎn)品看起來(lái)欣欣向榮，但經(jīng)驗值極其匱乏，產(chǎn)業(yè)鏈也尚未完善，各地已經(jīng)爭相布局謀劃核酸藥這一新興領(lǐng)域。