胃癌、食管癌治療格局或將改變 免疫聯(lián)合療法進(jìn)入胃食管癌一線(xiàn)治療
關(guān)鍵詞：免疫聯(lián)合療法 胃癌 食管癌 靶向治療 化療 PD-1療法
免疫療法正在改寫(xiě)胃/食管胃結合部腺癌(G/GEJAC)的治療格局，這一藥物治療市場(chǎng)三巨頭中的BMS和MSD正是得益于其PD-1療法，而另一個(gè)羅氏得益于HER2靶向療法赫賽汀。如何選擇聯(lián)用策略，以及挖掘其他特殊人群藥物治療，是接下來(lái)這一市場(chǎng)藥物臨床開(kāi)發(fā)所面臨的問(wèn)題。
免疫療法聯(lián)用增加
由于免疫療法單藥在胃癌中療效有限，目前均是與化療或靶向治療聯(lián)用，以提高療效。Nivolumab和Pembrolizumab已經(jīng)分別在HER2陰性和陽(yáng)性的胃食管癌一線(xiàn)治療中領(lǐng)先。
2021年4月，Nivolumab聯(lián)合化療獲批用于HER2陰性晚期胃癌、食管癌一線(xiàn)治療，無(wú)論PD-L1表達。而后的5月，Pembrolizumab聯(lián)合Trastuzumab和化療獲批用于HER2陽(yáng)性晚期胃癌、食管癌一線(xiàn)治療。同時(shí)，在7月，Pembrolizumab自愿撤回了單藥用于PD-L1陽(yáng)性胃癌三線(xiàn)治療的適應癥。
2022年5月28日，BMS率先拿下了用于HER2陰性晚期食管鱗癌一線(xiàn)治療適應癥，從單純化療的格局轉向開(kāi)啟雙免疫療法。美國FDA批準兩種基于nivolumab的治療方案(與含氟嘧啶和含鉑化療聯(lián)用;與抗CTLA-4抗體ipililumab聯(lián)用)。
免疫療法進(jìn)入胃癌和食管癌一線(xiàn)療法
其他PD-1抗體，包括Tislelizumab等，也在進(jìn)行與化療聯(lián)用于HER2陰性G/GEJAC患者一線(xiàn)治療III期試驗。
聯(lián)用策略也不止運用在與化療，與抗血管生成和和其他免疫相關(guān)靶點(diǎn)的聯(lián)用也變得越來(lái)越重要，Pembro正在進(jìn)行與VEGFR抑制劑lenvatinib+化療聯(lián)用作為G/GEJAC一線(xiàn)治療的III期試驗NCT04662710)。Nivolumab在與Relatlimab (LAG-3抗體)+化療聯(lián)用作為G/GEJAC一線(xiàn)治療的III期試驗。
當一線(xiàn)治療格局已經(jīng)改變后，后續產(chǎn)品如何臨床開(kāi)發(fā)也面臨著(zhù)問(wèn)題。
一是化療藥的選擇，化療依然是進(jìn)行一線(xiàn)治療聯(lián)合探索的基礎，與化療聯(lián)用對比化療單藥目前的研究更傾向于使用更好的化療選擇。在KEYNOTE-590試驗中，Pembrolizumab與順鉑+FU聯(lián)合進(jìn)行試驗，但順鉑已不再是胃癌一線(xiàn)化療優(yōu)選;而Nivolumab選擇聯(lián)用的XELOX或FOLFOX是目前一線(xiàn)化療的更好選擇。
二是對照組的選擇，后期管線(xiàn)藥物在進(jìn)行III期確證性試驗目前面臨的一個(gè)主要問(wèn)題是一線(xiàn)標準治療發(fā)生了變化，免疫療法成為無(wú)論HER2陽(yáng)性或者陰性胃癌人群的一線(xiàn)標準療法，目前大多試驗在 HER2 陰性人群中對照組仍選擇了單純化療，而后來(lái)者也許在真正尋求上市批準的時(shí)候，還需要增加證明是否真的比一線(xiàn)免疫療法更具優(yōu)勢。
HER2陽(yáng)性新療法
約有20%的G/GEJAC患者為HER2陽(yáng)性。對于HER2陽(yáng)性患者，目前單純的HER2靶向藥療效表現不佳，開(kāi)發(fā)主要策略是采用新的作用機制或增加聯(lián)用來(lái)提高療效。
ADC是策略之一，第一三共和阿斯利康共同開(kāi)發(fā)的靶向HER2的ADC藥物T-DXd( trastuzumab deruxtecan) 被FDA獲批用于治療既往接受過(guò)基于曲妥珠單抗方案的局部晚期或轉移性HER2陽(yáng)性G/GEJAC患者?；陔S機關(guān)鍵DESTINY-Gastric01 II期試驗，與接受化療的患者(n=62)相比，T-DXd治療組的患者(n=126)的死亡風(fēng)險降低了41%，中位OS為12.5個(gè)月vs. 化療8.4個(gè)月。T-DXd在HER2低表達轉移性乳腺癌一線(xiàn)治療優(yōu)異的療效也有可能加速在斬獲這一適應癥。
雙重HER2靶向也是策略之一，Zymeworks公司開(kāi)發(fā)的雙特異性抗體zanidatamab能雙重HER2信號阻斷，增加HER2蛋白從細胞表面的清除，以及提高抗體介導的細胞毒性作用。百濟神州買(mǎi)入中國區開(kāi)發(fā)權益，在今年ASCO上公布了Zanidatamab與抗PD-1抗體tislelizumab和CAPOX化療方案聯(lián)用，作為HER2陽(yáng)性G/GEJAC一線(xiàn)治療試驗結果，ORR達75.8%。疾病控制率為100%，緩解持續時(shí)間為2.1個(gè)月到18.2個(gè)月以上。目前這一組合可以與Pembro+trastuzumab+化療三聯(lián)療法相競爭。
Zanidatamab+tislelizumab+化療用于胃癌一線(xiàn)I/II期試驗結果
目前還沒(méi)有HER2靶向治療作為二線(xiàn)治療能顯示優(yōu)于化療的OS，這可能是因為基于 trastuzumab的治療后HER2表達的缺失。Seagen開(kāi)發(fā)的小分子HER2抑制劑Tucatinib，正在進(jìn)行名為MOUNTAINEER-02 II/III期試驗 (NCT04499924)，評估Ramucirumab+紫杉醇+圖卡替尼+曲妥珠單抗的四聯(lián)療法對比Ramucirumab+紫杉醇作為二線(xiàn)治療的療效。
除了HER2本身，其他靶點(diǎn)也在與曲妥珠單抗和/或Cyramza中的一種或兩種聯(lián)用起來(lái)。這包括ALX Oncology的evorpacept(CD47 抑制劑)，正在研究與曲妥珠單抗和ramucirumab聯(lián)合用于作為HER2陽(yáng)性胃癌的二線(xiàn)治療，Ib期研究中ORR為72%。再鼎醫藥也在進(jìn)行腫瘤電場(chǎng)療法(TTFields)聯(lián)合標準治療(XELOX化療或聯(lián)合曲妥珠單抗用于治療HER2陽(yáng)性患者)作為一線(xiàn)治療胃腺癌的2期臨床研究EF-31，ORR為50%。
其他特定突變類(lèi)型
對于HER2陰性患者，針對特定患者亞群的新藥也成為開(kāi)發(fā)熱門(mén)，包括FGFR2、CLDN18.2等。
5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b擴增和過(guò)表達，HER2陰性胃癌中FGFR2b陽(yáng)性比例達30%。這一靶點(diǎn)的發(fā)現很早，也有不少酪氨酸激酶涵蓋這一靶點(diǎn)，但并沒(méi)有在胃癌中顯示出確證療效，直至Bemarituzumab在名為FIGHT的試驗中一戰成名，這將可能帶領(lǐng)這個(gè)舊靶點(diǎn)進(jìn)入胃癌的黃金時(shí)代。
Bemarituzumab是一種FGFR2b受體特異性IgG1抗體，可以選擇性阻斷FGFR2b介導的生長(cháng)因子信號。在II期名為FIGHT的試驗bemarituzumab聯(lián)合mFOLFOX6化療對比化療作為HER2陰性、FGFR2B陽(yáng)性的胃腺癌患者，bemarituzumab組顯示生存獲益，PFS為9.5mos vs.安慰劑7.4mos，死亡風(fēng)險較安慰劑組降低42%(未達到vs. 12.9mos, HR=0.58, p=0.027)?；诖私Y果也正在展開(kāi)注冊性III期試驗。
Bemarituzumab用于胃癌一線(xiàn)正在開(kāi)展的試驗
約30%的HER2陰性患者被認為患有超過(guò)70%的腫瘤細胞表達CLDN18.2，特別是在胃癌和胰腺癌，進(jìn)展最快的是Astellas Pharmaceutical的CLDN18.2單抗zolbetuximab，目前正在進(jìn)行與 mFOLFOX6聯(lián)用對比mFOLFOX6作為胃腺癌一線(xiàn)療法的III期試驗。除了單抗外，不少產(chǎn)品選擇開(kāi)發(fā)ADC或與其他T細胞靶點(diǎn)雙抗。很多公司在這一靶點(diǎn)快馬加鞭布局，自研之外的合作也大幅度增加。
今年上半年就有兩個(gè)大交易，4月，和鉑醫藥與阿斯利康就Claudin18.2/CD3雙抗HBM7022展開(kāi)合作，和鉑醫藥最高可獲得3.25億美元的里程碑付款，5月禮新醫藥的LM-302與美國Turning Point公司達成的合作總金額超過(guò)10億美元。除了單抗外，不少產(chǎn)品選擇開(kāi)發(fā)ADC或與其他T細胞靶點(diǎn)雙抗。目前處于臨床開(kāi)發(fā)階段的主要CLDN18.2靶向藥物。