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關(guān)鍵詞：
1、阿法替尼片
阿法替尼(Afatinib,Giotrif)是勃林格殷格翰研制開(kāi)發(fā)的不可逆結合的第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑,2013年7月12日首先獲美國FDA批準上市,之后獲得EMA批準,用于具有EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌治療。2016年3月和4月又分別獲EMA和FDA批準增加“含鉑化療失敗的鱗狀組織學(xué)非小細胞肺癌”適應癥。此次在我國批準用于“具有表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌,含鉑化療期間或化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學(xué)類(lèi)型的非小細胞肺癌”,推薦劑量為40mg,每日一次。
支持阿法替尼在我國批準單藥治療EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌的主要依據來(lái)自研究1200.22(LUX-Lung2),1200.23(LUX-Lung1),1200.32(LUX-Lung-3),1200.34(LUX-Lung-6),1200.42(LUX-Lung-5)。1200.32(III期,n=345)、1200.34(III期,n=364,包括中國患者327例)、1200.22(II期,n=129)是在初治的具有EGFR敏感突變的NSCLC患者中開(kāi)展的研究,1200.23(IIb/III期,n=585,包括中國患者109例)、1200.42(III期,n=1154,包括中國患者140例)是在既往經(jīng)過(guò)EGFRTKI治療后進(jìn)展的NSCLC患者開(kāi)展的研究。LUX-Lung-3是全球范圍內開(kāi)展的一項在IIIB/IV期EGFR敏感突變的非小細胞肺腺癌患者中的隨機、開(kāi)放、對照、III期國際多中心臨床試驗,對比阿法替尼(40mg,每天一次,每21天為一療程)和標準化療(培美曲塞500mg/m2,順鉑75mg/m2,第1天給藥,每21天為一療程,6個(gè)療程)的安全有效性。結果表明,阿法替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為11.14月,化療組為6.9月,HR=0.58,p=0.0004,研究者和獨立評估結論一致。LUX-Lung-6研究是在亞洲國家(包括中國、韓國、泰國)進(jìn)行的一項多中心、隨機、開(kāi)放、對照的III期國際多中心臨床試驗。該研究設計與研究LUX-Lung-3基本相同,只是對照組化療方案不同,改為吉西他濱+順鉑(吉西他濱1250mg/㎡d1,d8/順鉑75mg/㎡d1,21天為一個(gè)療程,最多6個(gè)療程)。結果同樣證實(shí)阿法替尼相對化療組的優(yōu)勢,試驗組和對照組中位PFS分別為11.01月和5.59月,HR=0.300,p＜0.0001。兩項研究的亞組分析結果顯示,無(wú)論性別、年齡、PS狀態(tài)、吸煙史和EGFR突變類(lèi)型,阿法替尼組PFS均能獲益,且獲益具有統計學(xué)意義。其它試驗也提供了進(jìn)一步支持性結果?？傮w上,這些臨床試驗結果顯示,阿法替尼作為一線(xiàn)和二線(xiàn)治療對有EGFR突變的晚期和轉移性非小細胞肺癌患者均可帶來(lái)PFS的延長(cháng),提高腫瘤緩解率和疾病控制率,改善疾病相關(guān)癥狀和總體健康狀態(tài),并延緩癥狀?lèi)夯?。中國患者、亞洲患者和總體人群的療效相當。
支持肺鱗癌適應癥主要依據來(lái)自研究1200.125(LUX-Lung8)。該研究為隨機、開(kāi)放、國際多中心Ⅲ期臨床試驗,比較阿法替尼與厄洛替尼在經(jīng)一線(xiàn)鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的肺晚期鱗狀細胞癌患者二線(xiàn)治療。共隨機入組669名患者(阿法替尼335名,厄洛替尼334名),其中包括臺灣和中國大陸人群75例(阿法替尼組42例/厄洛替尼組33例)。研究結果表明,阿法替尼治療患者的主要終點(diǎn)中位PFS相比厄洛替尼治療患者有統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善(阿法替尼2.43個(gè)月,厄洛替尼1.94個(gè)月；風(fēng)險比[HR]0.822；95%置信區間[CI]0.676-0.998；p=0.0427)。阿法替尼的治療效應PFS在各亞組內一致,在幾個(gè)亞組均達到統計學(xué)意義,包括東亞患者,女性患者,鱗狀組織學(xué)患者(不包括混合組織學(xué)患者),以及未接受過(guò)既往維持治療的患者。次要終點(diǎn)方面,包括總生存、客觀(guān)緩解率、疾病控制率、生活質(zhì)量等在阿法替尼組均顯示出優(yōu)勢。
2、甲磺酸奧希替尼片
EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥涉及多個(gè)作用機制,其中50%左右患者是由于產(chǎn)生T790M位點(diǎn)的突變,此作用機制被認為是此類(lèi)治療耐藥性出現的主要途徑。
甲磺酸奧希替尼片是一種口服、強效、選擇性、不可逆的第三代EGFR-TKI,能夠有效作用于EGFRm(TKI敏感性相關(guān)突變)和EGFRT790M突變陽(yáng)性(TKI耐藥性相關(guān)突變)形式的EGFR,且對野生型EGFR的活性很低。從而克服T790M耐藥性機制,成為一線(xiàn)治療失敗后的具有T790M突變患者的治療選擇。
本次在中國批準上市,用于“既往經(jīng)表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療時(shí)或治療后出現疾病進(jìn)展,并且經(jīng)檢測確認存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療”,推薦的劑量為80mg每日一次,根據患者個(gè)體的安全性和耐受性可進(jìn)行劑量調整。
支持本品上市的主要依據為全球注冊的關(guān)鍵II期A(yíng)URA擴展研究和AURA2研究,以及在中國開(kāi)展的一項Ⅰ期藥理學(xué)AURA18研究和一項中國主導的II期A(yíng)URA17研究。
AURA擴展研究和AURA2研究均為在接受至少1種EGFR-TKI治療期間或治療后出現疾病進(jìn)展的局部晚期或轉移性EGFRT790M突變陽(yáng)性NSCLC經(jīng)治患者評價(jià)甲磺酸奧希替尼片80mg每日一次治療的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和療效的開(kāi)放性、單臂、II期研究。結果表明,自第二個(gè)數據截止日期(AURA擴展研究和AURA2研究中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為6.9和6.7個(gè)月),兩項研究匯總(N=411)的ORR為66.1%,盲態(tài)獨立中心審查(BICR)及研究者評估以及緩解分析集與全分析集的主要可評價(jià)患者均測得一致性高客觀(guān)緩解率。次要療效指標疾病控制率(DCR)為91%,中位PFS為9.7個(gè)月(38.7%成熟度)。
AURA17研究作為中國主導的II期研究,是以全球II期研究為參考而設計,但其僅招募亞太地區患者,其中中國患者(148/171[86.5%]例)。以證實(shí)中國患者及全球患者之間的數據具有一致性。在數據截至日期(中位隨訪(fǎng)時(shí)間4.2個(gè)月),研究(N=171)的ORR為60.2%,其中中國亞組的ORR為59.7%。次要療效指標DCR為88%,中位PFS還未達到。以上療效數據與全球II期研究結果高度一致。
AURA18研究(n=31)是一項在既往接受了已批準上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化療方案)治療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉移性NSCLC中國患者中開(kāi)展的I期,開(kāi)放性研究,該項研究考察了口服甲磺酸奧希替尼片在兩個(gè)給藥劑量(40mg和80mg)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。藥代動(dòng)力學(xué)結果顯示,奧希替尼單次給藥后的PK參數與歐美人群相當。同亞洲以及非亞洲患者比較,中國患者口服奧希替尼藥代動(dòng)力學(xué)特征與其相似,奧希替尼的暴露量不受種族因素的影響。
安全性方面,AURA17的安全性數據與全球II期安全性數據一致。絕大多數不良反應的嚴重程度為1或2級。最常報告的ADR有：腹瀉(29%)和皮疹(20%)。與全球II期研究相比,AURA17中CTCAE≥3度不良事件的總發(fā)生率更低(24/171例[14.0%]vs121/411例[29.4%])。
3、維莫非尼片
惡性黑色素瘤是一種發(fā)病率極低致死率極高的惡性腫瘤,在歐美日等國均被定義為罕見(jiàn)??；亞洲發(fā)病率顯著(zhù)低于西方,現有流行病學(xué)數據顯示中國發(fā)病率僅為0.48/10萬(wàn)(美國21.6/10萬(wàn))。轉移性黑色素瘤是致死率最高的癌癥之一,IV期患者5年生存率僅為4.6%。BRAF突變與黑色素瘤患者較差的預后相關(guān)(中國患者突變率約24-28%),據估算中國每年BRAFV600突變的III/IV期黑色素瘤患者不足千人。
本次在中國批準適應癥為“維莫非尼適用于治療經(jīng)CFDA批準的檢測方法確定的BRAFV600突變陽(yáng)性的不可切除或轉移性黑色素瘤”,用法用量為“960mg,口服,每日兩次”。
支持該品種在中國批準上市的主要臨床試驗數據為全球關(guān)鍵III期研究NO25026(一線(xiàn)治療)、II期研究NP22657(一線(xiàn)治療失敗的患者)及一項中國患者I期研究(YO28390)。
研究NO25026是一項隨機、對照、開(kāi)放設計的全球關(guān)鍵III期研究,既往未接受過(guò)針對晚期疾病化療的BRAFV600突變陽(yáng)性無(wú)法切除/轉移性黑色素瘤(IIIC/IV期,AJCC)患者隨機接受維莫非尼或達卡巴嗪治療。研究共入選675名受試者,其中包括維莫非尼組337名,達卡巴嗪組338名。研究結果顯示確認ORR57%vs9%,中位OS13.6vs9.7個(gè)月,HR=0.70(95%CI:0.57,0.87),中位PFS6.9vs.1.6個(gè)月,HR=0.38(95%CI:0.32,0.46),維莫非尼組具有統計學(xué)顯著(zhù)的臨床獲益。
研究NP22657是一項在至少接受過(guò)一次既往治療的轉移性黑色素瘤患者中進(jìn)行的II期、單組、國際多中心研究。共入選132名患者,其中49%的患者既往治療失敗的次數≥2,中位隨訪(fǎng)時(shí)間為6.87個(gè)月(范圍0.6至11.3個(gè)月之間)。主要終點(diǎn)——獨立審查委員會(huì )評估的經(jīng)確認的最佳總體緩解率(CR+PR)為52%(95%置信區間：43%,61%),中位緩解持續時(shí)間為6.5個(gè)月(95%置信區間：5.6,未達到)。在30%的患者中,觀(guān)察到基于RECIST1.1判定的疾病穩定。中位總生存期尚未達到(95%置信區間：9.5個(gè)月,未達到),6個(gè)月生存率為77%(95%置信區間：70%,85%)。中位PFS為6.1個(gè)月(95%置信區間：5.5,6.9),6個(gè)月PFS率為52%(95%置信區間：43%,61%)。
研究YO28390是一項在中國患者中開(kāi)展的I期、單組臨床研究,包含一個(gè)PK隊列(N=20)和一個(gè)擴展隊列(N=26)。由研究者評估,經(jīng)確認的最佳總體緩解率為52%(95%置信區間：37%,67%)。中位緩解持續時(shí)間為9.1個(gè)月(95%置信區間：7.4,未達到)。在46%的患者中,觀(guān)察到基于RECIST1.1判定的疾病穩定。中位PFS為8.3個(gè)月(95%置信區間：5.7,10.9),中位總生存期為13.5個(gè)月(95%置信區間：12.2個(gè)月,未達到)。中國患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本與在高加索人人群中觀(guān)察到的特征一致,中國患者接受治療后觀(guān)察到的療效與在高加索人人群中觀(guān)察到的療效基本一致。中國患者接受維莫非尼治療的客觀(guān)緩解率與達卡巴嗪中國歷史數據相比有顯著(zhù)提高(52%vs3.7%)。
安全性方面,維莫非尼治療最常見(jiàn)不良事件為皮膚和皮下組織病癥,包括脫發(fā)、皮疹和光敏反應。III期研究NO25026中接受維莫非尼治療的患者中發(fā)生率≥10%并且發(fā)生率大于對照組達卡巴嗪兩倍的其他不良事件包括皮膚鱗狀細胞癌(cuSCC)、皮膚乳頭狀瘤、關(guān)節痛、頭痛、味覺(jué)障礙、發(fā)熱、外周性水腫、肢體疼痛、肌痛、食欲下降、腹瀉、角化過(guò)度、脂溢性角化病和皮膚干燥。中國患者接受維莫非尼治療的總體耐受性良好,未發(fā)現新的安全性信號。
4、舒更葡糖鈉注射液
舒更葡糖鈉注射液(SugammadexSodiumInjection),商品名為布瑞亭(Bridion),是由默沙東公司開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)和唯一的特異性結合性神經(jīng)肌肉阻滯拮抗藥物。它是一種經(jīng)修飾的γ-環(huán)糊精,通過(guò)與神經(jīng)肌肉阻滯藥物羅庫溴銨或維庫溴銨在血漿中形成復合物,進(jìn)而降低在神經(jīng)肌肉接頭處與煙堿受體相結合的神經(jīng)肌肉阻滯藥物的數量,由此拮抗由羅庫溴銨或維庫溴銨誘導的神經(jīng)肌肉阻滯。舒更葡糖鈉注射液為單劑量靜脈注射給藥,于2008年7月首次在歐盟批準上市,迄今為止已在包括美國和日本的79個(gè)國家注冊上市。此次在我國批準的上市規格為2ml:200mg和5ml:500mg。批準適應癥為在成人中拮抗羅庫溴銨或維庫溴銨誘導的神經(jīng)肌肉阻滯；在兒童和青少年中(2～17歲),僅推薦本品用于常規拮抗羅庫溴銨誘導的阻滯。
支持本品在我國上市的依據包括在國外開(kāi)展的關(guān)鍵性臨床研究,以及在我國開(kāi)展的1項藥代動(dòng)力學(xué)研究和2項Ⅲ期臨床試驗。
在一項關(guān)鍵性全球臨床研究中,受試者給予羅庫溴銨或維庫溴銨保持深度神經(jīng)肌肉阻滯,在強直刺激后計數(PTCs)1～2時(shí)隨機給予4毫克/公斤舒更葡糖鈉或70微克/公斤新斯的明,從開(kāi)始給予本品或新斯的明至T4/T1比值恢復到0.9的中位時(shí)間是：用羅庫溴銨麻醉的受試者,舒更葡糖鈉組2.7分鐘恢復,新斯的明組49.0分鐘恢復；用維庫溴銨麻醉的受試者,舒更葡糖鈉組3.3分鐘恢復,新斯的明組49.9分鐘恢復。舒更葡糖鈉明顯優(yōu)于新斯的明。在另一項關(guān)鍵性全球臨床研究中,受試者給予羅庫溴銨保持中度神經(jīng)肌肉阻滯,在T2重現時(shí)隨機給予2毫克/公斤舒更葡糖鈉或70微克/公斤新斯的明,從開(kāi)始給予本品或新斯的明至T4/T1比值恢復到0.9的中位時(shí)間是：用羅庫溴銨麻醉的受試者,舒更葡糖鈉組1.4分鐘恢復,新斯的明組17.6分鐘恢復。舒更葡糖鈉明顯優(yōu)于新斯的明。以上兩個(gè)研究是本品在國外上市的主要臨床依據。
本品在中國共進(jìn)行了2項Ⅲ期臨床研究和1項藥代動(dòng)力學(xué)研究。在11名中國健康受試者參與評價(jià)本品1、2、4毫克/公斤單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究中,關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)參數提示在研究劑量范圍內,舒更葡糖鈉暴露量大致以與劑量成比例的方式增加,符合線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征。與白種人、日本健康受試者的結果相當,安全且耐受性良好。在一項羅庫溴銨誘導的深度神經(jīng)肌肉阻滯的多中心、開(kāi)放性Ⅲ期臨床研究中,115名中國患者接受了治療,在最后一劑羅庫溴銨給藥后出現1～2PTCs時(shí)給予4毫克/公斤的舒更葡糖鈉,從開(kāi)始給予本品至T4/T1比值恢復到0.9的中位時(shí)間是2.2分鐘,證明本品可以迅速拮抗羅庫溴銨誘導的深度神經(jīng)肌肉阻滯。在另一項羅庫溴銨誘導的中度神經(jīng)肌肉阻滯的多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床研究中,共有231例中國患者接受治療,其中舒更葡糖鈉組120例,新斯的明組111例。在最后一劑羅庫溴銨給藥后T2重現時(shí)給予2毫克/公斤的舒更葡糖鈉,從開(kāi)始給予本品至T4/T1比值恢復到0.9的中位時(shí)間是：舒更葡糖鈉組1.4分鐘,新斯的明組8.8分鐘。舒更葡糖鈉較新斯的明快5.7倍,明顯優(yōu)于新斯的明。兩項Ⅲ期臨床研究證明在中國受試者中本品可以迅速拮抗羅庫溴銨誘導的任何深度的神經(jīng)肌肉阻滯,明顯優(yōu)于現有治療手段。
安全性方面,在中國完成的三項臨床研究中,舒更葡糖鈉注射液總體耐受性良好,無(wú)嚴重不良事件發(fā)生,十分常見(jiàn)(≥10%)的不良事件為切口部位疼痛和發(fā)熱,安全性風(fēng)險可控。