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關(guān)鍵詞：藍莓
在全球范圍內，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）及痛風(fēng)的患病率和患病人數逐年上升，全球藥物市場(chǎng)也呈現增長(cháng)趨勢。然而，伴隨著(zhù)痛風(fēng)和高尿酸血癥日益成為繼“三高”之后的常見(jiàn)慢性病之一，臨床藥物療效卻差強人意，面對這個(gè)全球范圍內的臨床痛點(diǎn)，近期國內創(chuàng )新藥企信諾維公布了自主研發(fā)的一類(lèi)痛風(fēng)新藥URAT1二期臨床數據，有望從高效與安全性等方面為全球痛風(fēng)患者帶來(lái)福音。
百億市場(chǎng)規模，痛風(fēng)藥物亟待突破
尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，來(lái)源主要包括內源性細胞代謝分解的核酸，以及其他嘌呤類(lèi)化合物和外源性食物中嘌呤的代謝和分解。正常生理條件下，尿酸的合成與排泄處于動(dòng)態(tài)平衡，大多數經(jīng)腎臟處理和排泄，一部分進(jìn)入腸道被細菌分解。但是當長(cháng)期攝入高嘌呤食物以及中間合成代謝酶功能紊亂，或者腎尿酸排泄能力不足時(shí)，通常就會(huì )導致血液中尿酸濃度增高，進(jìn)而誘發(fā)高尿酸血癥；當過(guò)高水平的尿酸鹽結晶沉積在關(guān)節處時(shí)，又會(huì )誘發(fā)局部炎癥反應和組織破壞，多表現為大腳趾關(guān)節紅腫劇痛，簡(jiǎn)稱(chēng)痛風(fēng)。
參考文獻1
因此，高尿酸血癥和痛風(fēng)是可以說(shuō)是一種疾病發(fā)展過(guò)程中的兩個(gè)不同階段。有多項證據表明，高尿酸血癥和痛風(fēng)是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病及糖尿病等疾病的獨立危險因素，是過(guò)早死亡的獨立預測因子。
依據《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019版）》，非同日2次血尿酸水平超過(guò)420μmol/L則被判定為高尿酸血癥。據弗若斯特沙利文數據顯示，2020年全球高尿酸血癥和痛風(fēng)患病人數合計超過(guò)11億，中國患者也已經(jīng)超過(guò)2億，預計將在2024年分別達到11.3億和2.6億人，國內患者人數也將在2024年分別達到2.0億和4325萬(wàn)。
隨著(zhù)全球患者的不斷增長(cháng)，全球藥物市場(chǎng)規模也相應地持續增高。全球痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規模從2015年的26億美元增長(cháng)至2019年的32億美元，預計將在2024年增長(cháng)至33億美元。盡管受集采政策影響，中國的痛風(fēng)藥物市場(chǎng)在近兩年有所下降，但長(cháng)遠來(lái)看也是百億市場(chǎng)。
全球痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規模
中國痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規模
XNW3009數據公布，URAT1再啟程
尿酸是誘發(fā)高尿酸血癥與痛風(fēng)的關(guān)鍵因素，因此抗高尿酸血癥藥物研發(fā)的策略主要就是減少尿酸產(chǎn)生或促進(jìn)尿酸排泄。
尿酸鹽轉運蛋白1 (URAT1) 是一種主要的尿酸鹽轉運蛋白，參與腎臟對尿酸的重吸收和排泄。作為有機陰離子轉運蛋白（OAT）家族的成員，URAT1具有12個(gè)預測的跨膜結構域，主要在胎兒和成人腎皮質(zhì)的近端小管細胞的細胞質(zhì)和腔細胞膜中表達。URAT1是一種陰離子交換劑，可特異性地從近端小管重新吸收尿酸，以換取單價(jià)陰離子，如乳酸、煙酸、乙酰乙酸和羥基丁酸等。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，尿酸首先通過(guò)腎小球濾過(guò)和/或通過(guò)OAT1/3的主動(dòng)攝取進(jìn)入近端小管；接下來(lái)，通過(guò)尿酸鹽通道從近端細胞中消除，然后被 URAT1從近端小管重新吸收到細胞中，再吸收的尿酸通過(guò)另一種轉運蛋白GLUT9 (SLC2A9) 返回血液。
參考來(lái)源：TAKAHASHI CLINIC
因此，URAT1抑制劑作為抑制尿酸重吸收的策略，并吸引全球多家藥企布局，包括Merck、Novartis、Labaz( Sanofi)等知名跨國藥企。但由于肝毒性、腎毒性等安全性因素，URAT1抑制劑的臨床使用受限并上市銷(xiāo)售不佳，導致多個(gè)產(chǎn)品因商業(yè)原因已主動(dòng)撤出市場(chǎng)。
信諾維開(kāi)發(fā)的XNW3009是一款新型URAT1抑制劑，可顯著(zhù)抑制人尿酸轉運體1（hURAT1） 的活性，IC50值低于同類(lèi)URAT1抑制劑苯溴馬隆、來(lái)辛奴拉的40倍以上。
XNW3009具有獨特的藥化設計，一方面，XNW3009具有較好的肝細胞代謝穩定性，沒(méi)有苯溴馬隆導致肝臟毒性的代謝產(chǎn)物生成，體外肝細胞毒性試驗也顯示XNW3009的肝細胞毒性顯著(zhù)低于苯溴馬??；其次，XNW3009相較于同類(lèi)上市藥物展現了更高的安全窗口，有效的克服或極大程度降低了已上市同靶點(diǎn)藥物存在的肝、腎毒性風(fēng)險；第三，XNW3009具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，個(gè)體變異小、無(wú)食物影響、無(wú)CYP酶誘導作用，臨床推薦劑量血藥濃度遠低于CYP酶/轉運體抑制濃度，藥物藥物相互作用可能性較小，對于伴隨高血壓、高血糖、高血脂等慢性疾病的高尿酸血癥（伴或不伴痛風(fēng)）人群存在臨床使用便利。
XNW3009從第一例患者入組（2021-03-31）至臨床試驗結果披露不到10個(gè)月，可謂進(jìn)展神速。高效的執行力和快速推進(jìn)，讓XNW3009在國內同類(lèi)產(chǎn)品中也具有了速度優(yōu)勢，如今進(jìn)入III期研究，有望博得國產(chǎn)首個(gè)上市URAT1的彩頭。最重要的是，安全性的優(yōu)勢能夠讓XNW3009在商業(yè)化競爭中增色出彩。
聚焦Best-in-Class/First-in-Class，信諾維的戰略謀劃
從XNW3009的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度，也不難看出信諾維的戰略謀劃和策略。
信諾維由科學(xué)界，產(chǎn)業(yè)界和投資界資深領(lǐng)導者創(chuàng )立，旨在為世界范圍內重大未滿(mǎn)足臨床需求提供高質(zhì)量解決方案，致力于打造領(lǐng)先的靶向治療、PROTAC和抗生素平臺。目前，管線(xiàn)有6款產(chǎn)品處于臨床開(kāi)發(fā)階段，1款產(chǎn)品處于IND-Enabling階段，15款產(chǎn)品臨床處于前階段，疾病領(lǐng)域涵蓋代謝、抗感染和腫瘤。信諾維醫藥在蘇州、上海、北京、波士頓和澳洲均設有研發(fā)機構，以造福人類(lèi)健康為己任。
XNW3009是信諾維在臨床中極力推進(jìn)的產(chǎn)品之一，聘請國際、國內知名的風(fēng)濕免疫領(lǐng)域專(zhuān)家栗占國教授擔任PI之一。XNW3009具備潛在Best-in-Class的高效和安全性潛質(zhì)，對于改善高尿酸血癥和痛風(fēng)臨床護理質(zhì)量將有重要意義。除此之外，XNW7201則是一款在腫瘤領(lǐng)域具備First-in-Class潛力的臨床藥物，是國內同靶點(diǎn)藥物中，率先開(kāi)展Ⅱ期臨床研究的產(chǎn)品。
產(chǎn)能方面，2020年信諾維在蘇州市工業(yè)園區完成30畝產(chǎn)業(yè)化用地的購置，作為未來(lái)創(chuàng )新藥制劑生產(chǎn)和運營(yíng)基地。項目建成后，年產(chǎn)注射用無(wú)菌凍干粉針劑2000萬(wàn)支，片劑4億片、膠囊6億粒。支持2-3個(gè)無(wú)菌注射劑品種和4-6個(gè)口服固體品種的商業(yè)化生產(chǎn)供應。
在資本市場(chǎng)，信諾維成立4年完成融資金額超過(guò)20億，足見(jiàn)資本市場(chǎng)對其經(jīng)驗和產(chǎn)品前景的認可。2022年，信諾維將啟動(dòng)IPO申報，充足的現金流將保障信諾維臨床研究的持續推進(jìn)以及新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。
總結
在時(shí)下創(chuàng )新藥內卷、Fast Follow塵囂至上中，“唯快不破”仍是一些藥企追求的目標。然而，縱觀(guān)URAT1抑制劑產(chǎn)品的生命規律和商業(yè)化現狀，在這個(gè)領(lǐng)域僅僅憑借“快”恐將難以立足。唯有像信諾維這般，打磨出有效性或安全性差異化顯著(zhù)的產(chǎn)品，才能夠真正的行穩致遠。
參考資料
[1]高尿酸血癥研究進(jìn)展. 云南民族大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2021，30（2）：135
[2]中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019). 中華內分泌代謝雜志，2020:36（1）：1
[3]Geographical distribution of hyperuricemia in China: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Global Health Research and Policy,2020, 5:52
[4]痛風(fēng)和高尿酸血癥病證結合診療指南. DOI:10.13288/j.11-2166/r.2021.14.018
[5]治療痛風(fēng)和高尿酸血癥藥物的研究進(jìn)展. 藥物評價(jià)研究，2021,44（8）：1811
[6]從《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專(zhuān)家共識》談高尿酸血癥的治療. 藥品評價(jià), 2014, 11(1): 21-23