午睡讓大腦衰老推遲5年！優(yōu)質(zhì)的午休應具備三個(gè)特點(diǎn)！
關(guān)鍵詞：衰老
人工智能（AI）具有變革藥物開(kāi)發(fā)的潛力。過(guò)去的一年里，根據著(zhù)名的硅谷銀行統計，對計算生物學(xué)公司的早期投資達到23億美元，接近2019和2020年投資總和的兩倍。那么，利用AI賦能藥物發(fā)現的公司在過(guò)去幾年中表現如何？近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章對AI在藥物發(fā)現過(guò)程中的價(jià)值進(jìn)行了分析，包括它對生產(chǎn)力的影響，發(fā)現分子的多樣性以及臨床成功率的改善。
AI藥物發(fā)現公司研發(fā)管線(xiàn)的增長(cháng)
文章作者對24家主要基于A(yíng)I進(jìn)行藥物發(fā)現的公司進(jìn)行了分析，其中20家公司在2010~2021年的管線(xiàn)發(fā)展趨勢可以通過(guò)公開(kāi)數據庫的信息重建。在這段時(shí)間里，這些AI藥物發(fā)現公司的管線(xiàn)迅速發(fā)展，年增長(cháng)率在36%左右。其中主要為處于發(fā)現和臨床前階段的項目，這也反映了AI藥物發(fā)現公司仍處于早期研發(fā)階段的性質(zhì)。這20家公司的研發(fā)管線(xiàn)中包含了160個(gè)已公開(kāi)的發(fā)現和臨床前項目，和約15個(gè)處于臨床開(kāi)發(fā)階段的項目。
▲AI驅動(dòng)藥物發(fā)現公司（a）和全球20大藥企（b）的管線(xiàn)增長(cháng)變化
作為比較，作者同時(shí)評估了全球20大藥企的內部研發(fā)管線(xiàn)。它們包括約330個(gè)處于發(fā)現和臨床前研究階段的項目和約430個(gè)處于1期臨床開(kāi)發(fā)階段的項目。這意味著(zhù)，這20家AI藥物發(fā)現公司的管線(xiàn)數目相當于全球20大藥企內部發(fā)現和臨床前階段項目數的50%。作者指出，即便考慮到大藥企公開(kāi)的項目數可能比實(shí)際更少，而AI藥物開(kāi)發(fā)公司公開(kāi)的項目數可能偏高，這仍然是一個(gè)令人印象深刻的比例。
不過(guò)，這些臨床前項目中有多少能夠進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，在臨床試驗中表現如何，仍然需要時(shí)間的檢驗。
AI藥物發(fā)現管線(xiàn)的特征
作者對24家AI藥物發(fā)現公司目前的研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)行了進(jìn)一步分析，他們發(fā)現研發(fā)管線(xiàn)中只有大約四分之一的項目有具體的靶點(diǎn)信息。對這一亞群的分析顯示，AI藥物發(fā)現公司經(jīng)常聚焦于久經(jīng)驗證的靶點(diǎn)類(lèi)型。比如，超過(guò)60%的公開(kāi)靶點(diǎn)為蛋白酶，G蛋白偶聯(lián)受體也占有很高的比例。
這一傾向可能有多個(gè)原因，包括降低內部管線(xiàn)的研發(fā)風(fēng)險，證明技術(shù)平臺的可行性，以及解決與久經(jīng)驗證靶點(diǎn)相關(guān)的重要挑戰（比如藥物的選擇性）。與之相比，全球20大藥企的管線(xiàn)中已驗證靶點(diǎn)類(lèi)型和新興靶點(diǎn)類(lèi)型的比例更為均衡。
▲AI藥物發(fā)現公司和全球20大藥企管線(xiàn)的靶點(diǎn)類(lèi)型（a）和治療疾病領(lǐng)域（b）
不過(guò)有些AI藥物發(fā)現公司也針對創(chuàng )新靶點(diǎn)發(fā)現了潛在“first-in-class”化合物，比如，針對蛋白磷酸化酶SHP2，DNA解旋酶WRN和副半胱天冬酶MALT1，AI發(fā)現的化合物是首批進(jìn)入人體試驗，或進(jìn)入支持IND申請研究的化合物之一。
從治療領(lǐng)域來(lái)看，大多數公布的AI發(fā)現項目屬于腫瘤學(xué)和神經(jīng)系統領(lǐng)域，這可能與這兩個(gè)領(lǐng)域的高度未滿(mǎn)足需求和存在多個(gè)已驗證靶點(diǎn)有關(guān)。
AI發(fā)現分子的化學(xué)結構和特征
目前AI發(fā)現的化合物的化學(xué)結構數據仍然非常有限，因此尚無(wú)法對它們進(jìn)行系統性統計分析，不過(guò)對有些公開(kāi)數據的分析也可以讓我們一窺未來(lái)的趨勢。
比如TYK2抑制劑的開(kāi)發(fā)：TYK2是JAK蛋白家族的一員，已有JAK抑制劑的一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題是選擇性有限，從而影響到它們的安全性特征。AI支持的藥物開(kāi)發(fā)最近發(fā)現了一款創(chuàng )新別構抑制劑，對TYK2的選擇性比其它JAK家族成員高20倍，它可能具有更好的安全性特征。
有趣的是，當比較AI生成的TYK2特異性抑制劑與傳統策略開(kāi)發(fā)的選擇性更低的JAK抑制劑時(shí)，作者發(fā)現兩者的化學(xué)結構占據的化學(xué)空間沒(méi)有顯著(zhù)的不同。AI發(fā)現的TYK2特異性抑制劑似乎擴展到已有JAK抑制劑較少覆蓋的化學(xué)空間。
兩款針對血清素受體，由AI發(fā)現的小分子的結構已經(jīng)發(fā)表，化學(xué)空間分析顯示它們占據與之前發(fā)表的藥物相似的化學(xué)空間。這些例子顯示，AI賦能的策略可以發(fā)現與傳統發(fā)現策略相仿的分子，并有潛力擴展到相鄰的化學(xué)空間。
▲AI發(fā)現化合物（綠色）和傳統方法發(fā)現的化合物的化學(xué)空間特征比較
AI發(fā)現分子的開(kāi)發(fā)速度
使用AI賦能藥物發(fā)現的重大目標之一是加快藥物發(fā)現的速度，比如，快速發(fā)現和驗證靶點(diǎn)，減少分子設計和優(yōu)化輪數并加快周轉周期。
文章作者根據公開(kāi)數據，估計了某些藥企和AI藥物發(fā)現公司合作項目的研發(fā)進(jìn)展時(shí)間線(xiàn)?；趯?zhuān)利申請、論文發(fā)布和公開(kāi)聲明的信息，作者發(fā)現多個(gè)AI賦能的項目在4年之內完成了整個(gè)發(fā)現和臨床前研究過(guò)程。這一數據與業(yè)界歷史數據相比（5~6年）更短。因為AI在藥物發(fā)現方面的應用仍然處于初級階段，獲得這一結果已經(jīng)非常出色，隨著(zhù)這些公司的成熟，研發(fā)速度有望進(jìn)一步加快。
▲部分AI發(fā)現在研療法的臨床前開(kāi)發(fā)速度（綠色虛線(xiàn)為業(yè)界平均值，圖片來(lái)源：參考資料[1]）
結語(yǔ)
作者表示，他們的分析捕捉到一波AI賦能大潮迅速靠近的早期訊號，這具有變革藥物發(fā)現的潛力。不過(guò)AI對藥物開(kāi)發(fā)不同維度的影響也不一樣，這一分析發(fā)現了AI提高早期發(fā)現效率和生產(chǎn)力的跡象，也觀(guān)察到了AI縮短開(kāi)發(fā)周期的最初征兆。
然而在其它維度，比如降低開(kāi)發(fā)成本方面，目前下結論仍然為時(shí)尚早。最重要的是， AI賦能的藥物發(fā)現能否繼續轉化成臨床開(kāi)發(fā)的成功并帶給患者更好的療法，仍然需要時(shí)間的驗證。如果在這方面獲得成功，AI賦能的藥物發(fā)現將改變醫藥研發(fā)的游戲規則！
參考資料：
[1] Jayatunga et al., (2022). AI in small-molecule drug discovery:a coming wave? Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/d41573-022-00025-1