甲狀腺開(kāi)始癌變，不是看疼不疼！醫生：若出現這些癥狀或已患癌
關(guān)鍵詞：甲狀腺
BioMarin的苯丙酮尿癥（PKU）基因治療試驗將面臨長(cháng)期臨床暫停。由于小鼠研究中發(fā)現腫瘤風(fēng)險而被暫停之后，美國FDA近日又要求BioMarin開(kāi)展額外的非臨床研究，預計將需要“幾個(gè)季度”的時(shí)間，來(lái)評估基因療法BMN 307的風(fēng)險。
PKU又稱(chēng)PAH缺陷癥，這是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，在出生時(shí)就表現出來(lái)，其特征是PAH存在缺陷，不能分解苯丙氨酸（Phe）。Phe是一種常見(jiàn)于許多食物中的氨基酸。如果不進(jìn)行治療，Phe會(huì )在血液中積累到異常高的水平，并對大腦產(chǎn)生毒性，導致各種并發(fā)癥，包括嚴重的智力殘疾、癲癇發(fā)作、震顫、行為問(wèn)題和精神癥狀。
BMN 307是一種基于腺相關(guān)病毒5（AAV5）的苯丙氨酸羥化酶（hPAH）基因療法，旨在通過(guò)將正確的PAH基因拷貝遞送到肝細胞，使PKU患者的血液苯丙氨酸(Phe)濃度正?；?。此前，BMN 307正在對PKU成人患者進(jìn)行研究。去年9月，FDA對BMN 307的1/2期臨床試驗進(jìn)行了臨床暫停。
為了解除FDA的臨床暫停束縛，BioMarin需要進(jìn)行非臨床研究，以“評估BMN 307在人類(lèi)研究參與者中的理論致癌風(fēng)險”。完成這些非臨床研究的預期時(shí)間表表明，這一臨床暫?？赡軙?huì )繼續延續一年多。這一延遲可能會(huì )給同類(lèi)別的中期基因療法等競爭項目帶來(lái)優(yōu)勢。
FDA對理論致癌風(fēng)險的擔憂(yōu)，是源于BMN 307在小鼠體內持久性的臨床前研究數據。在接受最高劑量（2e14 Vg/kg）BMN 307的7只小鼠中，有6只在給藥后52周出現肝腫瘤。
BioMarin還發(fā)現了部分載體被整合到基因組中的證據。對于腺相關(guān)病毒（AAV）基因治療，插入突變引起腫瘤是一個(gè)長(cháng)期存在的理論擔憂(yōu)。然而，盡管有證據表明AAV載體插入小鼠基因組，但來(lái)自多個(gè)資產(chǎn)的臨床數據已支持其開(kāi)發(fā)。
AAV載體可導致腫瘤的證據基于小鼠研究，通常涉及載體整合至人類(lèi)基因組所缺失的位點(diǎn)。對非嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)的研究提供了更令人鼓舞的安全性數據，但臨床前BMN 307研究仍然提出了問(wèn)題：這一腫瘤風(fēng)險是否會(huì )在患者身上發(fā)生。
在小鼠身上發(fā)現安全信號之前，BioMarin已經(jīng)開(kāi)始給PKU患者進(jìn)行BMN 307給藥治療。然而，該研究?jì)H對患者給予了2種較低的劑量（2e13 vg/kg或6e13 vg/kg），并且尚未升級到小鼠研究中與腫瘤相關(guān)的劑量（2e14 Vg/kg）。BioMarin現在需要在繼續推進(jìn)之前，嘗試找出BMN 307是否對患者構成腫瘤風(fēng)險。
參考來(lái)源：FDA grounds BioMarin gene therapy trial for months with demand for tumor risk data