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醫點(diǎn)就懂

發(fā)布于 2025-11-11 14:41 3466次瀏覽

關(guān)鍵詞：疲勞

25個(gè)國產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體申報臨床

近年來(lái),腫瘤免疫領(lǐng)域發(fā)展迅速,PD-1/PD-L1抗體是其中最為耀眼的新星。截至2017年底,FDA共批準5個(gè)PD-1/PD-L1抗體,包括2個(gè)PD-1抗體和3個(gè)PD-L1抗體,在2017年,合計實(shí)現銷(xiāo)售額達100.35億美元。這距離首個(gè)PD-1抗體Opdivo上市僅僅過(guò)去四年。

在國外PD-1/PD-L1抗體創(chuàng )造了一個(gè)又一個(gè)里程碑的同時(shí),國內藥企也在抓緊進(jìn)行跟蹤研發(fā)。截至目前,國內共申報25款PD-1/PD-L1抗體藥物,包括14款PD-1抗體藥物、10款PD-L1抗體藥和1款PD-1/CTLA-4雙特異性抗體藥物。

國產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體競爭格局

恒瑞、百濟神州、復宏漢霖、中山康方同時(shí)申報了PD-1/PD-L1抗體。中山康方有2款PD-1藥物,其中一款授權給翰中生物。

藥明生物開(kāi)發(fā)了至少3款PD-1抗體和1款PD-L1抗體藥物。藥明生物人源化PD-1抗體授權給智翔醫藥(根據專(zhuān)利發(fā)明人判斷,尚未申報臨床)；引進(jìn)轉基因鼠技術(shù)平臺以后,開(kāi)發(fā)了全人源的PD-1抗體和PD-L1抗體,分別授權給譽(yù)衡和基石藥業(yè)?；帢I(yè)也同時(shí)申報了自主知識產(chǎn)權的人源化PD-1抗體,根據專(zhuān)利發(fā)明人判斷仍為藥明生物開(kāi)發(fā)。

李氏大藥廠(chǎng)子公司兆科藥業(yè)申報的PD-L1抗體STI-A1014,來(lái)自Sorrento,現研發(fā)代碼為ZKAB001。此外,Sorrento同事開(kāi)發(fā)了PD-1抗體STI-A1110,授權給施維雅。

從技術(shù)角度來(lái)看,國內PD-1、PD-L1抗體以重復開(kāi)發(fā)為主,即通過(guò)雜交瘤篩選并人源化。但在這些企業(yè)中,也不乏一些差異化創(chuàng )新的努力。由于缺少前期基礎,全人源抗體基本依靠國外的技術(shù)引進(jìn),如藥明生物引進(jìn)OMT轉基因技術(shù)平臺、兆科藥業(yè)引進(jìn)Sorrento全人源PD-L1抗體、信達生物引進(jìn)Adimab的酵母展示技術(shù)開(kāi)發(fā)的全人源抗體IBI308。除此之外,基本為人源化抗體。百濟神州的創(chuàng )新點(diǎn)在于通過(guò)Fc工程化改造以弱化ADCC作用,改造技術(shù)源于既有技術(shù)的整合；邁博斯技術(shù)的創(chuàng )新點(diǎn)在于其免疫耐受破除技術(shù),獲得新表位的PD-L1抗體,同時(shí)具有pH依賴(lài)性的結合特點(diǎn)；康寧杰瑞的技術(shù)創(chuàng )新點(diǎn)在于采用了納米抗體-Fc融合蛋白,可以制成常溫下穩定的制劑。

臨床開(kāi)發(fā)緊鑼密鼓

根據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺,19個(gè)申報臨床的PD-1/PD-L1抗體,已經(jīng)有12個(gè)進(jìn)入臨床研究,共涉及11家藥企、12個(gè)PD-1/PD-L1抗體藥物、57項臨床研究,覆蓋約7000名癌癥患者。

從臨床研究情況來(lái)看,百濟神州、恒瑞醫藥、君實(shí)生物、信達生物均已經(jīng)開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗,成為該領(lǐng)域的第一梯隊；譽(yù)衡藥業(yè)、百奧泰、嘉和生物、翰中生物、康寧杰瑞、基石藥業(yè)處于Ⅰ期臨床研究階段。

第一梯隊中也有快慢之別,百濟神州、恒瑞醫藥的Ⅲ期臨床研究已覆蓋肝癌、非小細胞肺癌、食管癌,Ⅱ期臨床研究覆蓋范圍更廣。君實(shí)生物僅有一項黑色素瘤Ⅲ期臨床研究在進(jìn)行中,信達生物則在進(jìn)行非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究。第一梯隊中君實(shí)生物、信達生物、恒瑞醫藥已經(jīng)陸續申報上市,并進(jìn)入優(yōu)先審評。

從適應癥選擇上看,研發(fā)整體上傾向于國內發(fā)病率較高的癌種,如肝癌、肺癌、食管癌等。黑色素瘤是PD-1抗體國外獲批的首個(gè)適應癥,但由于國內發(fā)病率較低,針對該適應癥的臨床研究并不多。值得注意的是,恒瑞醫藥大力推進(jìn)PD-1抗體與其小分子抗癌新藥阿帕替尼(商品名艾坦)的聯(lián)合治療,并力求攻克一些難治癌癥,如小細胞肺癌。信達生物此前根據霍奇金淋巴瘤Ⅱ期臨床研究數據申報上市,成為首個(gè)申報上市的國產(chǎn)PD-1抗體。不過(guò)隨著(zhù)藥審中心發(fā)布進(jìn)一步規范PD-1/PD-L1抗體的臨床研究基本要求后,信達生物已經(jīng)撤回該上市申請。

國產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體申請FDA臨床

在國內激烈競爭的格局中,一些具有差異化特色的PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)敲開(kāi)了FDA的大門(mén),嘗試走向發(fā)達國家市場(chǎng)?？祵幗苋?思路迪的KN035、百濟神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1316、復宏漢霖的HLX-10、麗珠單抗的LZM-009、君實(shí)生物的JS001和邁博斯的MSB2311、信達生物的信迪利單抗(獲準直接進(jìn)入II/III期)等8款PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)先后向FDA遞交新藥臨床試驗(IND)申請。

總結

近年來(lái),國內PD-1/PD-L1抗體研究異?；馃?據估計,參與競爭的藥企超過(guò)百家,申報臨床的接近20家。隨著(zhù)競爭日趨激烈,產(chǎn)品差異化、適應癥選擇、聯(lián)合治療、外部合作等,該領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)入全面競爭的時(shí)代。想要脫穎而出,必須要使用差異化戰略。如在技術(shù)上,百濟神州、康寧杰瑞、邁博斯通過(guò)不同技術(shù)平臺尋求產(chǎn)品差異化設計；在產(chǎn)品運營(yíng)上,百濟神州與新基合作,完善國內腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)；恒瑞則依靠自身強大的腫瘤產(chǎn)品線(xiàn),積極展開(kāi)聯(lián)合治療等。需要一提的是,恒瑞PD-1抗體具有血管瘤副作用,極大影響“顏值”。不過(guò)對于處于第一梯隊的恒瑞來(lái)說(shuō),獲批應該問(wèn)題不大,但副作用會(huì )影響其競爭力,突破點(diǎn)則是通過(guò)與阿帕替尼等聯(lián)合療法,攻克一些難治瘤種,如小細胞肺癌等以取得細分市場(chǎng)優(yōu)勢。

PD-1/PD-L1的火熱,為無(wú)數腫瘤患者帶來(lái)新的治療選擇,為藥企帶來(lái)巨大機會(huì )的同時(shí),也帶來(lái)巨大的挑戰。歐美在PD-1/PD-L1抗體領(lǐng)域走在前面,積累了許多經(jīng)驗。如PD-L1伴隨診斷,PD-1抗體/CTLA4抗體、PD-1抗體/新型IL-2(NKTR-214)等聯(lián)合治療,劑型優(yōu)化如Opdivo兩周一次改為四周一次等嘗試,完善和拓展了PD-1/PD-L1抗體的應用。國內眾多PD-1/PD-L1抗體的陸續上市,將大幅降低價(jià)格,提高PD-1/PD-L1抗體藥物的可及性。如今PD-1/PD-L1仍處于上市應用的前夜,期待上述藥物能陸續上市造?；颊?。

PD-1/PD-L1火熱背后的過(guò)度重復開(kāi)發(fā)也是不爭的事實(shí),國內藥企的靶點(diǎn)布局需要更多差異化和創(chuàng )新。盡管現階段跟蹤開(kāi)發(fā)是必由之路,但涌現個(gè)別具有原創(chuàng )精神的藥企則昭示未來(lái)的趨勢。如鴻運華寧十年如一日專(zhuān)注GPCR抗體的開(kāi)發(fā)等(前點(diǎn)擊閱讀針對GPCR靶點(diǎn)的抗體藥物研發(fā)),這樣專(zhuān)注、深耕的藥企在未來(lái)會(huì )越來(lái)越多,為中國生物醫藥的繁榮和發(fā)展帶來(lái)更多源動(dòng)力。

PD-1,不是終點(diǎn)；中國生物醫藥,依舊在路上。

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