培莫沙肽：從機制到臨床，首個(gè)治療腎性貧血的小分子肽類(lèi)化藥循證之旅
關(guān)鍵詞：治療腎性貧血
2023 年 6 月 30 日，翰森制藥自主研發(fā)的 1 類(lèi)創(chuàng )新藥培莫沙肽(圣羅萊?)獲國家藥品監督管理局(NMPA)批準上市，用于治療因慢性腎臟病(CKD)引起的貧血【1】。與目前廣泛使用的重組人促紅細胞生成素(rHuEPO，以下簡(jiǎn)稱(chēng)促紅素)不同，培莫沙肽是一種人工合成的聚乙二醇(PEG)化促紅細胞生成素模擬肽(erythropoietin mimetic peptide，EMP)【2】，而且是目前腎性貧血領(lǐng)域全球唯一上市的小分子肽類(lèi)化學(xué)藥物。本文將對培莫沙肽的作用機制、臨床證據進(jìn)行全面回顧和盤(pán)點(diǎn)，從而為臨床決策及合理用藥提供參考依據。
培莫沙肽：通過(guò)噬菌體展示技術(shù)獲得的創(chuàng )新小分子肽類(lèi)化合物
已知短效促紅素rHuEPO是采用基因重組技術(shù)合成的生物制劑，長(cháng)效促紅素如達依泊汀α和甲氧基聚乙二醇紅細胞生成素β均是在rHuEPO基礎上進(jìn)行結構修飾改造而獲得，因此，它們在分子結構上均與天然EPO高度相似，屬于EPO類(lèi)似物【3】。
與上述藥物不同，培莫沙肽并不是通過(guò)對EPO進(jìn)行結構修飾而得到，而是通過(guò)噬菌體展示(phage display)技術(shù)發(fā)現并獲得。這項技術(shù)曾于 2018 年獲得諾貝爾化學(xué)獎，主要用于新多肽的藥物發(fā)現和研究【4】。
研究人員利用噬菌體展示技術(shù)，從噬菌體展示肽庫中通過(guò)隨機親和力篩選，分離出與 EPO 受體具有高親和力的小分子多肽，再對該小分子多肽進(jìn)行 PEG 修飾，從而獲得了全新結構的培莫沙肽(圖1)。
圖1.培莫沙肽的分子結構【2】
由于是通過(guò)隨機篩選而不是對天然 EPO 進(jìn)行結構修飾改造而獲得，因此培莫沙肽與天然 EPO 在氨基酸序列上沒(méi)有同源性。理論上即使產(chǎn)生了抗培莫沙肽抗體，通常也不會(huì )與內源性EPO發(fā)生交叉抗原性，從而更大程度上避免了PRCA 的發(fā)生【5】。
獨特作用機制使得一月一次給藥成為可能
培莫沙肽采用三代分支型 PEG 修飾技術(shù)，能夠有效延長(cháng)半衰期至 70 小時(shí)左右，從而延長(cháng)給藥間隔【2】。然而，培莫沙肽的長(cháng)效作用并不僅僅是因為半衰期延長(cháng)?！掇D化醫學(xué)雜志》(Journal of Translational Medicine)發(fā)表的一項研究揭示，培莫沙肽通過(guò)促進(jìn) EPOR 結合的穩定性，并維持 EPOR 在細胞表面的表達，持續激活下游信號通路，從而延長(cháng)其促紅效應【6】。
該研究顯示，與 rHuEPO 和達依泊汀 α 注射液相比，培莫沙肽在體外與具有促紅作用的 EPO 受體(EPOR)的結合更穩定且持久，其在 EPOR 上的滯留時(shí)間約為 rHuEPO 的 6.4～6.8 倍(表1)，從而可以持續激活下游信號通路以生成紅細胞【6】。
表1.不同受試藥物與 EPOR 的結合特性【6】
不僅如此，體外研究中還發(fā)現經(jīng)培莫沙肽處理的 UT-7 細胞在撤藥后表現出更強且更持久的 EPOR 表達(圖2)，這種增強的 EPOR 表達有助于培莫沙肽在撤藥后維持 UT-7 細胞的存活，從而促進(jìn) UT-7 細胞增殖和分化為成熟紅細胞【6】。
圖2.不同藥物對 UT-7 細胞表面 EPOR 表達的影響【6】
培莫沙肽臨床數據全部來(lái)自中國人群，對透析和非透析 CKD 貧血患者均有確切療效
?II期研究證實(shí)培莫沙肽呈劑量依賴(lài)性升高血紅蛋白水平【6】
兩項分別針對透析和非透析 CKD 貧血患者的 II 期臨床試驗中，患者接受了不同劑量(0.025 mg/kg、0.05 mg/kg、0.08 mg/kg)的培莫沙肽治療，并進(jìn)行每4周一次、共6次給藥。
透析患者中，首次注射后，0.025 mg/kg 劑量組的血紅蛋白(Hb)水平在第 2 周和第 4 周略有下降，而 0.05 mg/kg 和 0.08 mg/kg 劑量組在第 2 周呈現劑量依賴(lài)性的顯著(zhù)上升。第 2 次給藥后，所有劑量組的Hb水平均顯著(zhù)上升，約在第 5 次給藥時(shí)達到目標范圍(10～12 g/dL)(圖3)。
非透析患者中，首次注射后，第 2 周Hb水平在所有劑量組均有上升，且上升幅度與劑量成正比。第 2 次給藥后，各劑量組的Hb變化趨于穩定，并維持在目標范圍內。相比基線(xiàn)，0.025 mg/kg、0.05 mg/kg、0.08 mg/kg組的最大Hb平均增幅為1.8706 g/dL、2.0624 g/dL和2.7556 g/dL，呈現出劑量依賴(lài)性(圖3)。
圖3. 各治療組Hb水平相對于基線(xiàn)的變化曲線(xiàn)
?III期研究證實(shí)培莫沙肽療效非劣于短效促紅素，甚至在升高紅細胞方面表現更優(yōu)
透析人群
《柳葉刀》子刊 EClinicalMedicine發(fā)表的一項針對短效促紅素經(jīng)治的透析貧血患者的隨機、開(kāi)放性、陽(yáng)性對照、非劣效性 Ⅲ 期試驗研究，納入來(lái)自中國的43 家研究中心共 372 例患者，隨機分配至培莫沙肽組(248 例患者)或短效促紅素組(124 例患者)【7】。
結果顯示，培莫沙肽組Hb水平從基線(xiàn)至療效評估期的平均變化為0.07(0.92)g/dL，短效促紅素組為-0.22(0.97)g/dL，組間差異為0.29 g/dL(95%CI：0.11～0.47)。表明培莫沙肽在主要療效終點(diǎn)方面非劣效于短效促紅素。此外，置信限下限(0.11)高于零，表明培莫沙肽在療效上具有更優(yōu)的趨勢【7】。
在整個(gè) 52 周研究期間，培莫沙肽組的平均Hb水平保持在目標范圍內，整個(gè)研究期間Hb較基線(xiàn)的平均變化維持在± 1.0 g/dL 以?xún)?，表明一月一次給藥能夠持續穩定促紅(圖4)【7】。
圖4.研究期間兩組的平均血紅蛋白水平(PPS)【7】
美國腎臟學(xué)會(huì )(ASN)2024年會(huì )發(fā)表的一項事后分析結果顯示，相比短效促紅素，培莫沙肽使更多的患者Hb水平維持在11~13g/dL(57.5% vs 36.8%，P=0.0002)的目標范圍【8】。對III期透析人群的Hb檢測結果進(jìn)行重新統計分析后發(fā)現，培莫沙肽組有高達91.8%的患者實(shí)現Hb水平≥ 10g/dL，高于短效促紅素組(88.6%)【9】。
非透析人群
國際腎臟病領(lǐng)域著(zhù)名期刊《腎臟國際報告》(Kidney International Reports)發(fā)表的一項多中心、隨機、開(kāi)放標簽、陽(yáng)性對照、非劣效性Ⅲ 期臨床研究，共納入來(lái)自國內 38 個(gè)中心的 173 例未接受過(guò)紅細胞生成刺激劑(ESA)治療的非透析 CKD 貧血患者，評估培莫沙肽(初始劑量0.04 mg/kg，皮下注射，4 周 1 次)對比短效促紅素(初始劑量 6,000 IU/周，每 1～2 周 1 次)治療 52 周的療效和安全性【10】。
結果顯示，培莫沙肽組療效評估期Hb自基線(xiàn)平均升高19.2 g/L，短效促紅素組則平均升高15.4 g/L，兩組差異為3.8 g/L(95% CI，0.7～6.9，P = 0.02)，達到預設的非劣標準(圖5)。此外，由于 95% CI 下限(0.7)>0，提示培莫沙肽在療效上可能具有更優(yōu)的趨勢，但還需要進(jìn)一步驗證【10】。
圖5.研究期間每個(gè)訪(fǎng)視點(diǎn)平均血紅蛋白水平變化(FAS)【10】
對III期非透析人群的Hb檢測結果進(jìn)行重新統計分析后顯示，培莫沙肽組能夠使高達87%的患者實(shí)現Hb水平≥ 10g/dL，短效促紅素組為85.4%。提示培莫沙肽在達標率上不亞于短效促紅素【9】。
世界腎臟病大會(huì )(WCN)2025大會(huì )上發(fā)布的一項針對非透析人群III期研究的事后分析顯示，相比短效促紅素組，培莫沙肽組Hb水平自基線(xiàn)至療效評估期(16~24周)的升高更明顯(1.920 vs 1.542 g/dL，P=0.0163)，尤其在老年、基線(xiàn)eGFR較低等亞組患者中療效更具優(yōu)勢。該研究還發(fā)現，相比短效促紅素，培莫沙肽對鐵代謝影響較小(圖6)，對補鐵的需求更低【11】。
圖6. 補充鐵劑的患者比例及血清鐵(SF)和轉鐵蛋白飽和度(TSAT)水平的變化(FAS)【11】
培莫沙肽的安全性：總體上與短效促紅素相當，但心血管不良事件發(fā)生率更低，且有助避免EPO誘導的PRCA
培莫沙肽的總體不良反應發(fā)生率在透析人群中與短效促紅素組接近(23.2% vs 21.0%)【7】，在非透析貧血患者則低于短效促紅素組(19.1% vs 29.3%)【10】。且未出現嚴重過(guò)敏反應【7，10】。
?心血管不良事件發(fā)生率低
針對透析人群和非透析人群的III期研究中均發(fā)現，培莫沙肽組的復合安全性事件(包括全因死亡、卒中和心肌梗死)和其他心血管事件(包括需要住院治療的不穩定心絞痛和需要住院治療的心力衰竭)發(fā)生率均低于短效促紅素組(圖7)【7，10】。
圖7.兩項 III 期臨床研究中兩組的復合安全性事件和其他心血管事件發(fā)生率【7，10】
針對透析人群的III期研究事后分析還顯示，培莫沙肽組的高血壓、肝毒性和高鉀血癥發(fā)生率也均低于短效促紅素組(圖8)【8】。
圖8.兩組特別關(guān)注的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率
?降低EPO誘導的PRCA風(fēng)險
rHuEPO與人體內源性EPO具有相同的氨基酸序列，在免疫學(xué)及生物學(xué)特性上與人內源性EPO極其相似，因此，兩者有可能產(chǎn)生交叉免疫反應。在長(cháng)期應用rHuEPO的患者體內，會(huì )產(chǎn)生抗EPO抗體，這種抗體既針對外源性EPO(即rHuEPO)，也針對內源性EPO，最終導致純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)【5】。
達依泊汀-α和CERA與人體內源性EPO也具有相同的氨基酸序列，也有可能產(chǎn)生抗EPO抗體及其介導的PRCA。有別于達依泊汀α和CERA，培莫沙肽因其在氨基酸序列上與天然 EPO 沒(méi)有同源性，因此不會(huì )與內源性 EPO 發(fā)生交叉免疫反應，從而更大程度上避免了 PRCA 的發(fā)生【5】。
不僅如此，《腎臟醫學(xué)》(Kidney Medicine)發(fā)表的一項病例報告提示，培莫沙肽對于EPO治療誘導的PRCA可能具有治療作用：1例曾使用短效促紅素和HIF-PHIs治療的糖尿病腎病患者，診斷為PRCA后換用培莫沙肽3個(gè)月，Hb從50g/L升高至92g/L(圖9)，且尚未發(fā)現明顯的不良反應，從而為臨床治療EPO誘導的PRCA提供了一種頗具前景的解決方案【12】。
圖9. 血紅蛋白水平變化【12】
結語(yǔ)
2024 年 2 月，《中華腎臟病雜志》發(fā)布了”長(cháng)效紅細胞生成刺激劑治療腎性貧血中國專(zhuān)家共識(2024 年版)”，并首次將培莫沙肽納入推薦【5】。2025年1月，我國首個(gè)“指導腎性貧血患者自我管理的中國專(zhuān)家共識(2024版)”發(fā)布，該共識指出，腎性貧血患者用藥依從性現狀較差，而半衰期較長(cháng)藥物(如培莫沙肽等長(cháng)效制劑)可延長(cháng)用藥間隔、減少用藥次數，提高患者治療依從性【13】。
作為腎性貧血領(lǐng)域全球唯一獲批上市的小分子肽類(lèi)化藥，培莫沙肽以創(chuàng )新的分子結構、長(cháng)效穩定的促紅機制及中國人群循證優(yōu)勢，有望改變腎性貧血的治療格局。其在II/III期臨床研究中所展現出的卓越療效及心血管安全性，及每月一次給藥所帶來(lái)的便利性，為患者提供了兼具療效、安全與便捷的優(yōu)化治療方案，彰顯了中國原研藥的臨床價(jià)值與競爭力。目前培莫沙肽正在開(kāi)展多項真實(shí)世界研究，以進(jìn)一步檢驗其在更廣泛人群中的療效和安全性，期待更多的研究數據公布，為臨床合理用藥提供指導。
參考文獻：
1.國家藥監局批準培莫沙肽注射液上市. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20230630195113151.html(發(fā)布時(shí)間：2023-06-30)
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