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自2017年首個(gè)CAR-T細胞治療上市以來(lái)，細胞治療時(shí)代正式開(kāi)啟，在各種腫瘤治療中取得了良好的臨床效果?？捎媚繕说臄盗恳苍谘杆僭黾?。CAR-T在腫瘤治療領(lǐng)域的成功激發(fā)了使用CAR-T治療其他類(lèi)型疾病的科學(xué)和臨床興趣。他們試圖從不同角度探討CAR-T細胞治療的未來(lái)發(fā)展趨勢。
近日，Biomedicines發(fā)表了一篇題為《car-t細胞療法在腫瘤學(xué)：自身免疫性疾病和病毒感染之外的應用》的綜述。在這篇綜述中，研究人員通過(guò)關(guān)注腫瘤治療領(lǐng)域以外的疾病，如自身免疫性疾病和病毒感染，包括新型冠狀病毒，從新的角度總結了CAR-T細胞治療的現代趨勢和最新進(jìn)展。
CAR-T細胞療法全稱(chēng)嵌合抗原受體T細胞療法，即嵌合抗原受體T細胞療法。其原理是采集患者自身的T細胞，通過(guò)基因技術(shù)在體外進(jìn)行轉化，加載識別腫瘤抗原的受體和共刺激分子，同時(shí)在體外進(jìn)行擴增，然后再次送回患者體內，使其能夠更準確地有效識別和殺死腫瘤細胞。
雖然病因不同，但一些疾病的發(fā)病機制可能與腫瘤有相似之處，這些共性可能使它們能夠通過(guò)CAR-T療法進(jìn)行治療。此外，在很多情況下，人體免疫系統會(huì )因疾病的發(fā)生而部分功能失調，CAR-T可以作為人體免疫系統的有力替代品，對人體起到一定的保護作用。
CAR-T細胞與自身免疫性疾病許多自身免疫性疾?。ˋIDs）的發(fā)病機制尚未確定，但可以肯定的是T細胞耐受失敗在這些疾病的發(fā)病機制中起著(zhù)重要作用。艾滋病免疫自身耐受喪失的潛在機制包括激活自身反應性B細胞產(chǎn)生促進(jìn)組織損傷的自身抗體，抑制細胞毒性或調節性T細胞。
嵌合自身抗體受體（CARR）T細胞靶向自身反應性B細胞表面的自身抗體蛋白，僅對攜帶特定自身抗體的免疫細胞具有選擇性細胞毒性，不引起免疫抑制。因此，這類(lèi)細胞可以直接消除表面免疫球蛋白記憶B細胞，間接消除產(chǎn)生致病性自身抗體的瞬時(shí)漿細胞。此外，由于自身免疫性疾病中的調節性T細胞（Tregs）通常在艾滋病中受到抑制，研究人員通過(guò)將FOXP3轉導到T細胞中來(lái)形成CAR-Tregs，以調節患者Tregs的功能和活力。
存在用CARR-T細胞治療尋常性天皰瘡（PV）的研究，所述尋常性天皰瘡是由針對角質(zhì)細胞粘附蛋白Dsg3的自身抗體引起的自身免疫性疾病。研究人員根據CARR-T細胞的原理設計了Dsg3-CARRT細胞，并將其導入PV小鼠模型。觀(guān)察到細胞療法顯示出PV小鼠模型中抗Dsg3 B細胞的特異性消除，而沒(méi)有任何不良反應。
此外，CAR-T細胞療法還被用于研究自身免疫性疾病的治療，如血友病、1型糖尿病、多發(fā)性硬化、全身性重癥肌無(wú)力、系統性紅斑狼瘡和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙。
CAR-T細胞治療與傳染病慢性乙型肝炎病毒（HBV）患者通常免疫力低下，長(cháng)期發(fā)展很可能導致肝癌?；贑AR-T細胞療法，研究人員設計了一種乙肝病毒表面抗原（HBsA）
g）的CAR-T細胞，在體外評估了其識別HBV+細胞和HBsAg顆粒的能力，在人肝嵌合小鼠模型中檢測其對HBV感染的肝細胞的功效。結果表明，抗HBsAg-CAR T細胞在體外可識別HBsAg顆粒和HBV+細胞，并且在小鼠體內可有效降低HBV-DNA和HBsAg水平。
慢性丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染是對當前治療無(wú)反應的終末期慢性感染患者進(jìn)行肝移植的醫學(xué)指征。對于很多HCV患者來(lái)說(shuō)，治療后再次感染的風(fēng)險仍然很高，這意味著(zhù)需要開(kāi)發(fā)出有效的替代性療法。為此，研究人員設計了可識別HCV E2糖蛋白（宿主免疫反應的主要靶標）的CAR-T細胞，結果表明抗HCV/E2 CAR-T細胞對HCV感染的細胞表現出顯著(zhù)的細胞毒性。
此外，還有更多研究人員試圖探索CAR-T細胞療法在其他病毒傳染性疾病中的作用。比如，人類(lèi)巨細胞病毒感染以及甲型流感病毒感染。以上研究為進(jìn)一步探索CAR-T細胞療法在各種傳染性疾病中的治療提供了依據。
CAR-T細胞療法與其他難治性疾病
艾滋病是一種獲得性免疫缺陷綜合征，由人免疫缺陷病毒引起，發(fā)病緩慢，潛伏期可長(cháng)達15年，死亡率極高。至今，艾滋病仍然是世界性醫療難題，一旦感染病毒無(wú)法治愈，只能通過(guò)抗病毒治療控制病情的發(fā)生及發(fā)展。
由于CD8+T細胞對HIV-1的細胞毒性在控制HIV-1感染中起著(zhù)關(guān)鍵作用，也因此為將CAR-T細胞療法用于HIV-1的治療提供了有效途徑?？笻IV-1 CAR-T細胞的治療靶點(diǎn)為HIV感染細胞表面表達的HIV包膜糖蛋白的gp120區域。研究人員設計了CD4+CAR-T細胞，經(jīng)過(guò)體外試驗，研究人員發(fā)現，CD4+CAR-T細胞能夠有效抑制HIV病毒的復制，同時(shí)破壞了HIV病毒感染的T細胞。
此外，研究人員發(fā)現，接受CAR-T細胞療法治療的患者，其病毒反彈率較低，腸道HIV DNA顯著(zhù)減少，這表明CD4+CAR-T細胞確實(shí)可以影響組織病毒庫。
除了艾滋病，CAR-T細胞療法也被應用于COVID-19的治療中。研究人員試圖開(kāi)發(fā)CAR-NK細胞以靶向具有CR3022 scFv結構域的SARS-CoV-2刺突蛋白，通過(guò)體外試驗，他們發(fā)現CR3022 CAR-NK細胞能夠消除SARS-CoV-2感染的細胞。除此之外，評估雙特異性NKG2D-ACE2 CAR-NK細胞療法的臨床試驗也正在進(jìn)行中。
從以上研究可以看出，隨著(zhù)對各種病理學(xué)及其分子機制的理解和認識不斷發(fā)展，CAR-T細胞免疫療法在醫療上的應用將遠遠超出腫瘤領(lǐng)域范疇。越來(lái)越多的分子被證實(shí)為多種疾病的治療靶點(diǎn)，這使得CAR-T細胞療法將成為一種有吸引力且極具前景的治療選擇。
從腫瘤到自身免疫性疾病，再到各種傳染性疾病，CAR-T細胞療法的應用范圍正在不斷拓展，相信隨著(zhù)疾病靶點(diǎn)的不斷增加以及CAR-T細胞技術(shù)的不斷升級，未來(lái)或許會(huì )有更多難治性疾病可以通過(guò)CAR-T細胞療法得以治療，實(shí)現百病且可CAR-T。