中老年人要遠離洋蔥？醫生提醒：不想住進(jìn)醫院，這3物別輕易下嘴
關(guān)鍵詞：中老年
中國很早就接受了基因治療，第一個(gè)基因治療臨床試驗可以追溯到1991年，距離1990年美國國立衛生研究院(NIH)首次進(jìn)行基因治療僅一年。2003年，中國批準了世界上第一個(gè)基因治療產(chǎn)品Gendicine。第一個(gè)CRISPR臨床試驗也在中國進(jìn)行。
我國起步較早，但與同期的美國和歐洲相比，進(jìn)展緩慢且十分有限。
作者使用逆轉錄病毒載體將hFIX cDNA導入自體皮膚成纖維細胞，然后將修飾后的細胞嵌入膠原中，皮下注射給同一家族的兩名患者。逆轉錄病毒載體含有全長(cháng)長(cháng)末端重復序列(LTR)和CMV啟動(dòng)子，兩者都是強增強子，不符合目前的安全標準。然而，這種療法至少在最初幾年是安全的，并且沒(méi)有觀(guān)察到與治療相關(guān)的不良反應。
值得注意的是，在SCID-X1臨床試驗中，基因治療后的前3年是發(fā)生不良事件的時(shí)間點(diǎn)，這歸因于逆轉錄病毒LTR中強增強子激活癌基因。由于該方案的相對安全性，另外兩名患者在一項新的試驗中使用了設計稍有不同的逆轉錄病毒載體。
在所有4名患者中，雖然癥狀有所緩解，但hFIX的濃度最多只能達到正常值的5%(3-4μg/mL)，而治療該病需要達到正常值的10%以上。FIX活性(FIX:C)的治療水平維持了420天，有一名患者因為FIX:C的下降而再次接受治療。
21世紀，蓬勃發(fā)展 方興未艾
在過(guò)去的幾年里，基因治療已經(jīng)重新回到人們的視野。
β地中海貧血
引起血紅蛋白β-珠蛋白鏈表達減少或消除的突變可導致β-地中海貧血。
目前，已經(jīng)鑒定出200多種影響人類(lèi)β-珠蛋白基因的突變。在中國，由β-珠蛋白基因內含子2的654位核苷酸C到T替換引起的β654地中海貧血是最常見(jiàn)的形式，約占β-地中海貧血病例總數的五分之一。β地中海貧血在中國南部包括廣西、廣東和海南省最為流行。特別是在廣西，有20-31.5%的人口是地中海貧血基因攜帶者。
從美國和歐洲的臨床試驗來(lái)看，β-地中海貧血的基因治療在安全性和有效性方面取得了巨大成功。然而，β地中海貧血基因治療在我國尚處于起步階段。關(guān)于β-地中海貧血基因治療的療效，還沒(méi)有公開(kāi)的臨床數據，甚至臨床前研究的數量也非常有限。
體細胞基因編輯的臨床試驗
體細胞基因編輯通過(guò)治療遺傳病、傳染病和獲得性疾病，在體內顯示了它的潛力。
基因編輯的臨床試驗從ZFN開(kāi)始，ZFN首次應用于“柏林病人”的HIV體外基因治療。ZFN的試驗現已擴展到血友病、法布里病、MPS II和珠蛋白營(yíng)養不良。2019年，美國FDA批準了基因編輯臨床試驗(NCT03872479)，使用EDIT-101對遺傳性嚴重視網(wǎng)膜營(yíng)養不良Leber先天性黑矇10型(LCA10)進(jìn)行體內治療，EDIT-101是第一個(gè)體內CRISPR試驗。
在中國，迄今為止所有的基因編輯試驗都是基于CRISPR導向的體外策略。
來(lái)自四川大學(xué)的LU等人首次在臨床試驗中使用CRISPR敲除自體T細胞上的PD-1，目的是治愈非小細胞肺癌(NCT02793856)。根據最近公布的數據，12名患者接受自體PD-1編輯的T細胞輸注，植入PD-1陰性T細胞似乎是安全的。杭州市腫瘤醫院開(kāi)展的另一項試驗采用了相同的策略，治療晚期食管癌患者(NCT03081715)。然而，本試驗的臨床結果尚未發(fā)表，因此很難評價(jià)其安全性和有效性。
最近，Xu等人報道使用CRISPR敲除HSPC中的CCR5受體基因，并將其移植到同時(shí)患有HIV和急性淋巴細胞白血病的患者身上。盡管沒(méi)有證據表明對HIV有治療作用，但該研究首次在人類(lèi)證據中表明CRISPR至少在19個(gè)月的隨訪(fǎng)期間是安全的，這可能會(huì )鼓勵使用CRISPR編輯的HSPC進(jìn)行其他體外基因治療，如β-地中海貧血和鐮狀細胞疾病。
人類(lèi)胚胎的基因編輯
直到2019年，三個(gè)臨床試驗才開(kāi)始積極招募。其中，有兩項是I期研究，旨在評估表達GM-CSF的減毒HSV-2作為單一藥物或與PD-1抗體聯(lián)合使用的安全性和有效性(NCT03866525和NCT04386967)。OV在中國停止的臨床試驗反映出，自Gendicine以來(lái)，OV的療效一直沒(méi)有得到根本改善，直到最近。
30載，國內監管政策演變
第一階段(二十世紀末)
1993年，國家科委頒布了《基因工程安全管理辦法》，但這一規定并未對基因治療做出具體規定。
同年，衛生部藥監局發(fā)布了《人體體細胞治療與基因治療臨床研究質(zhì)量控制要點(diǎn)》，為基因治療提供了具體的質(zhì)量控制指南，對促進(jìn)基因治療的快速發(fā)展發(fā)揮了重要作用。1999年，國家藥監局頒布了《新生物制品批準辦法》和《藥物臨床試驗管理規范》，將基因治療納入生物新產(chǎn)品和藥物臨床試驗的監管范圍。
因此，在基因治療領(lǐng)域，中國至今形成了技術(shù)和藥物兩條監管路徑，以及科技、衛生、藥品等主管部門(mén)實(shí)施的多元監管模式?？傮w來(lái)看，這個(gè)階段的監管政策相對寬松，調控措施相對粗糙。
第二階段(二十一世紀前15年)
21世紀初，我國已形成了較為全面但仍寬松的基因治療監管政策。
2003年，國家食品藥品監督管理局頒布了三項有關(guān)人類(lèi)基因治療的規定?？萍疾?、衛生部聯(lián)合發(fā)布了《人類(lèi)胚胎干細胞研究倫理指導原則》。衛生部根據《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)管理辦法(2001)》，制定了《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)技術(shù)規范》和《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)和人類(lèi)精子庫倫理原則》，制定了禁止以生殖為目的的基因治療臨床試驗的政策。
2007年，衛生部發(fā)布了《涉及人體的生物醫學(xué)研究倫理審查辦法(試行)》，初步規定了基因治療的倫理審查程序。2009年，衛生部發(fā)布了《醫療技術(shù)臨床應用管理辦法》，將基因治療列為第三類(lèi)應當審批的醫療技術(shù)。
2009年，衛生部還發(fā)布了《臍血干細胞治療技術(shù)管理規范(試行)》和《基因芯片診斷技術(shù)管理規范》。2010年，國家食品藥品監督管理局發(fā)布了《藥品臨床試驗倫理審查指導原則》。2015年，國家衛生計生委、國家食品藥品監督管理局聯(lián)合發(fā)布了《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》、《干細胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導原則(試行)》等監管措施和倫理準則。同年，國家衛生計生委取消了第三類(lèi)醫療技術(shù)臨床應用的行政審批，細胞治療和基因治療可由醫療機構自行審批。
第三階段(2016年至今)
這一時(shí)期的特點(diǎn)是技術(shù)和產(chǎn)業(yè)促進(jìn)、權利保護和風(fēng)險控制相協(xié)調的綜合監管政策。
2016年“生物免疫療法”魏則西事件發(fā)生后，國家衛生計生委立即暫停所有未經(jīng)批準的第三類(lèi)醫療技術(shù)臨床應用，基因治療監管政策趨于嚴格，但生物技術(shù)仍然屬于國家重點(diǎn)推進(jìn)發(fā)展的領(lǐng)域。
在技術(shù)和產(chǎn)業(yè)推廣方面，基因治療無(wú)論是作為一種新的醫療技術(shù)，還是作為一種生物醫藥產(chǎn)業(yè)，都具有廣闊的前景。在國務(wù)院“十三五”國家戰略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規劃(國發(fā)[2016]67號)、“十三五”國家科技創(chuàng )新規劃(國發(fā)[2016]43號)中，《新建六個(gè)自由貿易試驗區方案》(國發(fā)〔2019〕16號)等與經(jīng)濟社會(huì )發(fā)展有關(guān)的綱領(lǐng)性文件都對基因治療領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)發(fā)展給予了鼓勵政策。
而針對人類(lèi)基因技術(shù)尚未形成系統的法律規定體系(包括基因治療)，在法律(狹義)層面上對基因治療沒(méi)有直接的規定?，F行的監管規范主要是技術(shù)管理方法或倫理準則。我國基因治療的法律(廣義)框架主要包括國務(wù)院發(fā)布的行政法規、部門(mén)規章和國務(wù)院各部委發(fā)布的規范性文件。
受CRISPR嬰兒事件影響，中國正在生物安全、基因技術(shù)和生物醫學(xué)等領(lǐng)域加緊立法。2019年，《生物安全法》通過(guò)全國人大常委會(huì )第一次審議。中央全面深化改革委員會(huì )第九次會(huì )議審議通過(guò)了“國家科技倫理委員會(huì )架構”，致力于推動(dòng)建立覆蓋面廣、導向明確的科技倫理綜合治理體系。中國國家衛生和科技部門(mén)正在采取相應的立法行動(dòng)，起草了《生物醫藥新技術(shù)臨床應用管理規定(征求意見(jiàn)稿)》和《生物技術(shù)研究開(kāi)發(fā)安全管理規定(征求意見(jiàn)稿)》，目標是形成更加合理的監督機制，加強監督，增加法律責任，促進(jìn)生物技術(shù)研發(fā)、應用及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。
小結
雖然近年來(lái)基因治療在我國方興未艾，但要縮小與西方國家的差距，仍有許多工作要做。
首先，我們認為公眾教育對基因治療的成功至關(guān)重要?；蛑委熥鳛橐婚T(mén)新興的醫學(xué)門(mén)類(lèi)，正在深刻地改變著(zhù)醫藥行業(yè)的格局，然而，它還遠未成熟，也就是說(shuō)，還有許多未知數有待探索。當發(fā)生嚴重不良事件時(shí)，公眾的態(tài)度可能直接決定基因治療的命運。
第二，穩定的資金至關(guān)重要。從基因治療的歷史來(lái)看，我國起步較早，但與同期的美國和歐洲相比，進(jìn)展緩慢且十分有限。
第三，中國目前對基因治療的監管復雜繁瑣。如何協(xié)調不同的規范，簡(jiǎn)化規定，有利于我國基因治療的研究和發(fā)展?；蛑委煹膶ο笸ǔＪ悄切┥眢w狀況不好的人，他們迫切需要新的治療方法來(lái)改善他們的健康狀況和獲得生命的機會(huì )。更好的法規應該有助于縮短從研究到臨床應用的時(shí)間。
1. An overview of development in genetherapeutics in China. Gene Ther. 2020 Jun 11 : 1–11.