冠心病患者都是怎么去世的？醫生無(wú)奈：多數死于這6個(gè)并發(fā)癥
關(guān)鍵詞：冠心病
近日，拜耳公司宣布，美國FDA已經(jīng)批準該公司的“first-in-class”療法Kerendia(非奈利酮)上市，用于治療伴有慢性腎病(CKD)的2型糖尿病癥狀，可降低腎衰竭風(fēng)險、延緩估算腎小球濾過(guò)率(eGFR)的下降速度，降低心血管死亡，非致死性心肌梗塞，以及因為心力衰竭住院的風(fēng)險。
糖尿病腎病(Diabetic Kidney Disease, DKD)是指由糖尿病所致的慢性腎臟疾病(CKD)，通常是根據尿白蛋白升高和/或估算的腎小球濾過(guò)率下降，同時(shí)排除其他CKD而做出的臨床診斷。DKD的臨床特征為逐漸進(jìn)展的蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能下降，晚期出現嚴重腎衰竭， DKD已取代原發(fā)性腎小球疾病成為我CKD的首要病因，DKD 也是發(fā)達國家終末期腎臟病(ESRD)的主要原因。根據公開(kāi)資料，國內2型糖尿病患者糖尿病腎病患病率為10%-40%，糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病患者居我國慢性腎病住院人數的第1位。
DKD的臨床診斷是根據持續存在的UACR增高(推薦采用隨機尿測定UACR)和(或)eGFR下降、同時(shí)排除其他CKD，確診后應根據eGFR進(jìn)一步判斷CKD嚴重程度。腎臟病改善全球預后指南(KDIGO)建議聯(lián)合CKD分期和白蛋白尿分期評估DKD的進(jìn)展風(fēng)險及復查頻率(表1)。例如，糖尿病患者eGFR為70 ml/min/1.73m^2、UACR為80 mg/g，則為糖尿病腎病G2A2，CKD進(jìn)展風(fēng)險為中風(fēng)險，應每年復查1次。
圖表1：CKD分期及描述
資料來(lái)源：《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》DKD的治療策略包括改善不良生活方式、營(yíng)養調整、控制蛋白尿和強化降糖，此外，還應重視控制血壓、糾正血脂紊亂以及改善傳統心血管危險因素。合理的血糖控制可延緩糖尿病患者腎功能減退的發(fā)生和進(jìn)展。
Kerendia(非奈利酮)是第三代新型、高選擇性、非類(lèi)固醇皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)，它較第一代和第二代MRA具有更高的鹽皮質(zhì)激素受體特異性和親和力，可以選擇性與鹽皮質(zhì)激素受體結合。ARTS 臨床試驗證實(shí)，非奈利酮可以減少 CKD 患者的尿白蛋白，此外，與螺內酯相比，其高鉀血癥發(fā)生率更低。
在一項隨機、多中心、雙盲研究中，研究人員在5674名CKD患者中比較了非奈利酮片與安慰劑的療效。具體而言，中位隨訪(fǎng)2.6年，與安慰劑相比，finerenone將首次出現腎功能衰竭、估計的腎小球濾過(guò)率(eGFR)在至少4周內從基線(xiàn)水平持續降低≥40%、腎臟死亡的復合風(fēng)險顯著(zhù)降低了18%(HR=0.82;95%CI:0.73-0.93;p=0.0014)。在預先指定的亞組中，finerenone對主要結果的影響大體上是一致的，并且治療效果在整個(gè)研究期間都是持續的。
圖表2：FIDELIO?DKD Ⅲ期臨床試驗主要結果
此外，中位隨訪(fǎng)2.6年，與安慰劑相比，finerenone還顯著(zhù)降低了關(guān)鍵次要終點(diǎn)的風(fēng)險：將心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風(fēng)或心力衰竭住院時(shí)間的復合風(fēng)險降低了14%(相對風(fēng)險降低，HR=0.86[95%CI:0.75-0.99;p=0.0339])。圖表3：FIDELIO?DKD Ⅲ期臨床試驗關(guān)鍵次要結果
目前，DKD的預防和治療主要聚焦于嚴格的血糖、血壓控制，被廣泛接受的具有腎臟保護作用的藥物為RAAS抑制劑，如ACEI/ARB。然而，盡管使用上述治療方法，DKD疾病進(jìn)展仍不可完全避免，迫切需要尋找新的治療方法。三類(lèi)新型降糖藥被認為具有不依賴(lài)于降糖作用的腎臟保護作用，包括SGLT2抑制劑、GLP?1受體激動(dòng)劑和DPP?4抑制劑。以SGLT2抑制劑舉例來(lái)說(shuō)，國內上市的SGLT2抑制劑有達格列凈、恩格列凈和卡格列凈。多項研究表明SGLT2 抑制劑能夠降低DKD患者尿蛋白水平，可延緩T2DKD 的疾病進(jìn)展。根據中康CMH數據，達格列凈市場(chǎng)份額占比最大，零售終端+等級醫院(二、三級醫院)的銷(xiāo)售額從2018年的179百萬(wàn)元增加到2020年的1159百萬(wàn)元，2021Q1銷(xiāo)售額達588百萬(wàn)元。
圖表4：達格列凈、恩格列凈和卡格列凈在國內
零售市場(chǎng)+等級醫院(二、三級醫院)銷(xiāo)售額(百萬(wàn)元)
中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
糖尿病腎病在研新藥方面，Serodus的SER150處于臨床2/3期，臨近上市階段，其他大部分藥物如：達格列凈、CSL346、MEDI 3506都處于臨床二期。目前國內東陽(yáng)光和南鑫藥業(yè)兩家企業(yè)在糖尿病腎病領(lǐng)域有所突破：2019年6月26日，由中南大學(xué)和廣州南鑫藥業(yè)有限公司合作開(kāi)發(fā)，長(cháng)沙晶易醫藥科技有限公司完成制劑開(kāi)發(fā)的1.1類(lèi)新藥鹽酸美氟尼酮片IND申請獲CDE受理。2020年11月21日，東陽(yáng)光藥的1類(lèi)新藥HEC73077片臨床申請獲得CDE承辦受理。目前兩個(gè)藥物的研發(fā)階段都處于臨床一期。
圖表5：全球部分治療糖尿病腎病在研創(chuàng )新藥情況
來(lái)源：中康FIC數據庫，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心此外，值得注意的是，拜耳的Kerendia(非奈利酮)在糖尿病腎病和心力衰竭兩個(gè)適應癥都處于臨床三期，預計不久也將在中國正式獲批。
圖表6：Kerendia(非奈利酮)中國臨床進(jìn)展情況
來(lái)源：中康FIC數據庫，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心