人不會(huì )無(wú)故患上高血壓？研究發(fā)現：患上高血壓，背后或有6點(diǎn)原因
關(guān)鍵詞：高血壓
本周，阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議(AAIC-2021)在線(xiàn)上和美國丹佛舉行。AAIC是世界上專(zhuān)注于失智癥科學(xué)研究的最大型且最具影響力的國際會(huì )議之一。多家生物醫藥公司報告了它們在失智癥和阿爾茨海默病(AD)療法開(kāi)發(fā)方面的最新進(jìn)展。近年來(lái)的在研療法已經(jīng)不再局限于靶向淀粉樣蛋白或tau蛋白，今天我們來(lái)看一下兩款分別靶向溶酶體功能和神經(jīng)免疫系統中先天免疫細胞的療法的最新進(jìn)展。
抗體療法降低特定失智癥患者疾病進(jìn)展速度47%
Alector公司公布了在研抗體療法AL001在治療額顳葉癡呆(FTD)患者的2期臨床試驗的12個(gè)月隨訪(fǎng)結果。這些患者由于表達顆粒蛋白前體(progranulin，PGRN)的GRN基因出現突變而產(chǎn)生FTD癥狀。
GRN基因指導編碼PGRN蛋白，這是人體免疫反應、溶酶體功能和大腦神經(jīng)元存活的關(guān)鍵調節因子，在遺傳上與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。溶酶體是細胞中含消化酶的部分，可處理廢物并保持神經(jīng)元的健康，它依賴(lài)于PGRN才能正常發(fā)揮作用。GRN基因突變會(huì )影響神經(jīng)元的溶酶體中PGRN蛋白的產(chǎn)生，進(jìn)而引發(fā)進(jìn)行性神經(jīng)元退化和死亡。
AL001是一款潛在“first-in-class”單克隆抗體療法。它通過(guò)靶向名為sortilin的受體蛋白，提高PGRN的水平，實(shí)現對神經(jīng)退行性疾病的治療。今年7月初，Alector公司與葛蘭素史克(GSK)達成數額可達23億美元的研發(fā)合作，其中包括聯(lián)合開(kāi)發(fā)AL001。
▲AL001通過(guò)靶向sortilin，可以提高PGRN的水平
在A(yíng)AIC-2021公布的試驗結果顯示，AL001表現出良好的安全性和耐受性，并且迅速恢復血漿和腦脊液(CSF)中的PGRN蛋白水平。雖然這項2期臨床試驗的設計并沒(méi)有以檢驗臨床獲益為目標，然而，使用CDR plus NACC FTLD-SB量表(一種評估FTD癥狀的工具)對臨床癥狀的評估顯示，接受AL001的患者，與匹配的歷史對照組相比，臨床癥狀進(jìn)展速度減緩47%。
▲AL001治療減緩患者疾病的臨床進(jìn)展
同時(shí)，與疾病相關(guān)的多個(gè)生物標志物，包括與溶酶體功能、補體激活、和神經(jīng)元健康相關(guān)的生物標志物都趨于正?；虮３址€定。
目前，Alector公司在積極為檢驗AL001的關(guān)鍵性3期臨床試驗注冊患者。
酪氨酸激酶抑制劑3期臨床試驗改善AD患者認知指標
今日，AB Science在A(yíng)AIC-2021上公布了口服療法馬賽替尼(masitinib)治療AD患者的3期臨床試驗結果。結果顯示，masitinib在改善患者認知指標和日常生活能力指標方面表現出顯著(zhù)效果。新聞稿指出，這是靶向神經(jīng)免疫系統中先天免疫細胞的藥物，首次在治療輕中度AD患者的3期隨機臨床試驗中獲得積極結果。
馬賽替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑。它具有雙重作用機制，一方面，通過(guò)特異性抑制c-Kit、Lyn、和Fyn蛋白激酶的活性，它可以抑制肥大細胞(mast cells)的激活。肥大細胞是神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病和腫瘤學(xué)中的重要靶點(diǎn)。它們的激活介導的炎癥反應可能是阿爾茨海默病疾病發(fā)生的因素之一。
此外，馬賽替尼還能夠通過(guò)抑制MCSFR-1活性靶向巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞。這些細胞在阿爾茨海默病的炎癥反應中也起到重要作用。
▲馬賽替尼(masitinib)簡(jiǎn)介
在名為AB09004的研究中，AD患者在接受標準治療之外，接受安慰劑或劑量為4.5 mg/kg/day的馬賽替尼的治療。試驗結果顯示，接受治療24周后，與基線(xiàn)相比，馬賽替尼組的ADAS-cog評分降低1.46(意味著(zhù)認知能力得到改善)，安慰劑組評分增加0.69(意味著(zhù)認知能力惡化)。兩組之間的評分差距為-2.15 (97.5% CI，-3.48, -0.81, p=0.0003)。
使用評估日常生活能力的ADCS-ADL量表，馬賽替尼組的評分與基線(xiàn)相比提高1.01(意味著(zhù)總體功能改善)，安慰劑組評分降低0.81(意味著(zhù)功能衰退)。
▲馬賽替尼和對照組在認知能力指標和日常功能指標上的表現AB09004臨床試驗研究員，巴黎Pitié Salpêtrière醫院記憶和阿爾茨海默病研究所主任Bruno Dubois教授說(shuō)：“這些結果首次證明，一款靶向神經(jīng)免疫系統中先天免疫細胞的藥物可能為輕中度AD患者帶來(lái)獲益?！?/p>
參考資料：
[1] AB Science announced that results from its Phase 3 AB09004 study on mild to moderate Alzheimer’s disease have been presented at the AAIC. Retrieved July 29, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/29/2271601/0/en/AB-Science-announced-that-results-from-its-Phase-3-AB09004-study-on-mild-to-moderate-Alzheimer-s-disease-have-been-presented-at-the-AAIC.html
[2] AB Science Corporate Presentation May 2021. Retrieved July 29, 2021, from https://www.ab-science.com/wp-content/uploads/2021/07/2021-07-07_AB_Science_Presentation.pdf
[3] Alector Presents 12-Month Results from the INFRONT-2 Phase 2 Open-label Clinical Study of AL001 for the Treatment of Symptomatic Frontotemporal Dementia Patients with a Progranulin Mutation. Retrieved July 29, 2021, from https://investors.alector.com/node/7956/pdf
[4] Twelve-month results from the INFRONT-2 Phase 2 open-label clinical study of AL001 in Frontotemporal Dementia patients with a Progranulin mutation (FTD-GRN). Retrieved July 29, 2021, from https://investors.alector.com/static-files/2766e30a-0079-4236-998b-f9752859fac5