老年人少吃魚(yú)肉？醫生告誡：身體要想好，這3種肉類(lèi)要控制！
關(guān)鍵詞：老年人
左：Sana正在開(kāi)發(fā)融合技術(shù)，通過(guò)第一步，識別特定的靶膜，第二步，將融合體與靶膜拉到一起，從而促進(jìn)融合，將各種有效載荷輸送到特定細胞。右：利用人iPSC制造低免疫原性治療性細胞。
Sana由基于 CRISPR 核心技術(shù)改造 CAR-T 和TCR-T療法的先驅Juno Therapeutics原班人馬創(chuàng )辦，并在成立兩個(gè)月時(shí)，獲得了一項來(lái)自哈佛大學(xué)許可的技術(shù)，其可以生產(chǎn)低免疫原性干細胞，從而為開(kāi)發(fā)新型細胞療法提供了原始材料，對提升細胞療法的研究速度有很大幫助。
公司管線(xiàn)潛在適應癥廣泛，涵蓋腫瘤、肝臟相關(guān)遺傳疾病、血紅蛋白?。òㄧ牋罴毎『挺碌刂泻Ｘ氀?、糖尿病、中樞神經(jīng)系統疾病、心血管疾病等。目前，這些管線(xiàn)均處于臨床前研究階段，預計2022年陸續進(jìn)入臨床研究階段。
這種新的療法由3部分組成：
1）VivoVec體內遞送平臺：可以直接在患者體內產(chǎn)生抗癌的CAR-T細胞（VivoCAR-T），避免了此前“自體細胞療法”復雜的體外細胞改造過(guò)程，同時(shí)降低了患者可能出現副作用的概率，比如細胞因子釋放綜合征。
2）TumorTag靶向分子平臺：經(jīng)過(guò)兩周T細胞在體內擴增后，患者接受TumorTag，該分子可與癌細胞結合，將它們標記為讓VivoCAR-T細胞攻擊的靶標，因此使用特定靶向分子可讓CAR-T療法靶向不同的癌癥類(lèi)型。
3）RACR/CAR體內細胞擴增/控制平臺：最后，患者接受PACR/CAR，可以通過(guò)在CAR-T細胞表面同時(shí)表達雷帕霉素激活細胞因子受體（RACR），讓成功轉染的CAR-T細胞的增殖受到外來(lái)藥物的控制。整個(gè)過(guò)程就像在患者的身體內生成了一個(gè)“抗癌細胞大軍”，然后向這支軍隊發(fā)送準確的信號，告訴它們應該如何殺死腫瘤細胞。
3.Century Therapeutics
核心技術(shù)：iPSC衍生的CAR-iNK和CAR-iT細胞療法
其中主要候選產(chǎn)品CNTY-101為iPSC來(lái)源的通用型CAR-iNK療法，被改造為表達CD19 CAR、可溶性IL-15與EGFR安全開(kāi)關(guān)。具體來(lái)說(shuō)：1）使用Allo-EvasionTM技術(shù)刪除β2M以消除HLA-1的表達，防止自體T細胞殺傷；加入HLA-E表達，以結合NKG2A，防止自體NK細胞殺傷；2）納入穩態(tài)細胞因子IL-15，增加持久性和功能性；3）安全開(kāi)關(guān)可允許通過(guò)注射西妥昔單抗的ADCC作用抹除表達EGFR的細胞，旨在必要時(shí)在體內快速清除細胞。
CNTY-101結構示意圖
Century預計在2022年年中為CNTY-101（iNK，用于治療B細胞淋巴瘤）提交IND。第二個(gè)候選產(chǎn)品CNTY-103（iNK）旨在治療膠質(zhì)母細胞瘤，預計在2023年上半年提交IND。第三個(gè)候選產(chǎn)品CNTY-102（γδiT）旨在進(jìn)一步改善B細胞惡性腫瘤的治療，計劃在2023年下半年提交IND。第四個(gè)候選產(chǎn)品CNTY-104（iNK）正在開(kāi)發(fā)用于治療急性髓細胞白血病，預計將于2024年年中提交IND。
4.Shoreline Biosciences
核心技術(shù)：iPSC衍生的NK和巨噬細胞療法
5.Artiva Biotherapeutics
核心技術(shù)：通用型NK細胞療法
2月26日，Artiva宣布完成B輪1.2億美元融資，融資所得將用于推進(jìn)其N(xiāo)K細胞療法開(kāi)發(fā)計劃并擴大正在進(jìn)行的研發(fā)活動(dòng)。
目前Artiva的研發(fā)管線(xiàn)集中在兩個(gè)方向：
1）AB-101，一種與單克隆抗體結合使用的通用NK細胞療法。Artiva計劃今年將AB-101與抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）聯(lián)合用于治療復發(fā)的難治性B細胞淋巴瘤。
2）用于治療HER2+實(shí)體瘤的新型HER2特異性CAR-NK細胞療法AB-201和用于治療B細胞惡性腫瘤的CD19特異性CAR-NK細胞療法AB-202。計劃2022年進(jìn)入臨床試驗。
6.Caribou Biosciences
核心技術(shù)：通用型CAR-T和NK細胞療法
一般的CRISPR系統由切割DNA的核酸酶和引導核酸酶在特定位點(diǎn)進(jìn)行切割的向導RNA分子組成，可發(fā)揮編輯目標基因組位點(diǎn)的功能。但CRISPR系統偶爾會(huì )發(fā)生脫靶編輯，這可能對細胞功能造成有害影響。Caribou開(kāi)發(fā)的chRDNA是一種高度特異性的RNA-DNA混合向導分子，能引導比任何向導RNA分子都要精確的基因組編輯。
Caribou正在將chRDNA與CRISPR酶協(xié)同使用來(lái)開(kāi)發(fā)“現貨型”CAR-T和NK細胞療法。
公司管線(xiàn)中進(jìn)展最快的CB-010是一款CD19 CAR-T細胞療法，目前正在復發(fā)難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中進(jìn)行臨床Ⅰ期試驗。CB-010也是第一個(gè)進(jìn)入臨床的“現貨型”CAR-T細胞療法，CAR-T細胞基因組中的PD-1被基因編輯技術(shù)破壞了，在臨床前研究中，這一療法也表現出了更持久的抗腫瘤活性。
7.科濟藥業(yè)
核心技術(shù)：創(chuàng )新靶點(diǎn)CAR-T、通用型CAR-T
科濟藥業(yè)在CAR-T的布局上非常多樣化，既有全球唯一獲得IND臨床試驗許可的全球潛在同類(lèi)首創(chuàng )Claudin18.2 CAR-T，以及全球潛在同類(lèi)首創(chuàng )的GPC3 CAR-T，又有靶向熱門(mén)靶點(diǎn)CD19、BCMA的CAR-T。
除了具有強大競爭力的產(chǎn)品外，擁有先進(jìn)的平臺和技術(shù)也是科濟藥業(yè)的顯著(zhù)優(yōu)勢。例如:
1）增強實(shí)體瘤療效的下一代技術(shù)：CycloCAR (細胞因子和趨化因子負載的嵌合抗原受體)。
CycloCAR-T細胞通過(guò)設計表達細胞因子IL-7和趨化因子CCL21，有望顯著(zhù)增強針對實(shí)體瘤CAR-T細胞的療效。T細胞的募集、存活和增殖是CAR-T細胞療法在實(shí)體瘤治療中的重要限制。IL-7 作為一種細胞因子，可以增強CAR-T細胞的增殖和存活，而 CCL21作為一種趨化因子，可以驅動(dòng)淋巴細胞和樹(shù)突狀細胞募集到腫瘤部位。
2）同種異體CAR-T平臺：THANK（Target to Hinder the Attack of NK細胞）-uCAR。
β2M基因通常被敲除以避免宿主T細胞對于同種異體CAR-T細胞的排異。但是，缺乏β2M基因的同種異體CAR-T細胞會(huì )被宿主的NK細胞排異，導致同種異體CAR-T細胞的增殖和持久性降低。為了解決這個(gè)問(wèn)題，一種識別NK細胞表面蛋白-NKG2A的CAR被裝載到同種異體CAR-T細胞中，以阻止宿主NK細胞的攻擊，這就是THANK-uCAR 技術(shù)。
研究數據表明，在NK細胞存在的情況下，THANK-uCAR T細胞比TCR/β2M雙敲除同種異體T細胞能更好地存活和增殖。
此外還有Combo-CAR技術(shù)，探索CAR-T療法與其他療法的最佳組合，通過(guò)克服敵對的腫瘤微環(huán)境來(lái)提高CAR-T細胞療法的療效等
8.Adaptimmune
核心技術(shù)：TCR-T
SPEAR，即特異性肽段增強親和力受體，是Adaptimmune獨有的TCR-T細胞療法平臺。TCR是T細胞表面特異性識別抗原和介導免疫應答的受體，自然產(chǎn)生的TCR難以識別癌蛋白，這是因為癌蛋白與體內的其他“自身蛋白”非常相似。SPEAR首先鑒別出癌細胞特有的HLA展示的抗原片段，然后篩選出與這一抗原片段結合的TCR并且對它們進(jìn)行進(jìn)一步的基因工程改造，增強TCR與抗原片段的親和力，從而提高對T細胞的激活。
9.Sonoma Biotherapeutics
核心技術(shù)：Treg細胞療法
魔方評分：????
總部位于賓夕法尼亞州費城的臨床階段生物制藥公司CARISMA Therapeutics孵化自賓夕法尼亞大學(xué)，致力于開(kāi)發(fā)工程化巨噬細胞的分化和專(zhuān)有細胞治療平臺，這些細胞在先天性和適應性免疫應答中起著(zhù)關(guān)鍵作用。
公司的創(chuàng )始團隊包括CAR-T細胞領(lǐng)域的知名專(zhuān)家，賓大Perelman醫學(xué)院細胞免疫療法中心血液腫瘤學(xué)教授Saar Gill和Michael Klichinsky博士。該公司的技術(shù)平臺主要建立在Klichinsky博士的論文上，Gill和Carl June是該研究的指導教授。
巨噬細胞根據來(lái)源不同、分化不同與腫瘤的關(guān)系復雜。腫瘤相關(guān)巨噬細胞更多是與腫瘤增長(cháng)相關(guān)，而有些巨噬細胞具有腫瘤殺傷活性。CT-0508在體外轉染識別HER2的抗體、并控制在誘導炎癥的M1表型，與腫瘤HER2結合后會(huì )激活CAR-M、釋放激活細胞因子，令腫瘤微環(huán)境由冷變熱。CT-0508臨床前研究中顯示，不僅對HER2陽(yáng)性腫瘤有效，而且對HER2陰性的腫瘤也有殺傷作用，功能上類(lèi)似原位腫瘤疫苗。
2022年1月10日，Moderna與Carisma共同宣布，雙方達成一項合作協(xié)議，將結合 Carisma 的工程巨噬細胞技術(shù)與 Moderna 的 mRNA 和脂質(zhì)納米顆粒（LNP）技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)體內 CAR-M 療法，專(zhuān)注于癌癥免疫治療。根據協(xié)議，Carisma 將獲得 4500 萬(wàn)美元的預付款和 Moderna 價(jià)值 3500 萬(wàn)美元的投資，也將有資格獲得開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑付款。Carisma 將負責藥物發(fā)現和優(yōu)化，Moderna 將負責合作產(chǎn)生的任何臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。