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踏入2022年，雙抗研發(fā)領(lǐng)域接連迎來(lái)喜訊。1月5日，康方生物宣布其自主研發(fā)的凱得寧單抗(AK104)聯(lián)合AK112雙抗的Ib/II期臨床試驗申請獲NMPA批準，聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌，該臨床研究是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的雙抗+雙抗聯(lián)合療法。1月6日，復宏漢霖PD-L1/TIGIT雙抗HLX301臨床試驗申請獲NMPA受理，用于多種晚期實(shí)體瘤治療，這是國內第三款申報臨床的PD-L1/TIGIT雙抗。近年來(lái)，國內大分子新藥研發(fā)迅速升溫，雙特異性抗體迎來(lái)研發(fā)熱潮。目前國內大約80款雙抗藥物處于臨床階段，基于PD-(L)1靶點(diǎn)的雙抗最為火熱。凱得寧單抗進(jìn)展最快，已處于申請上市階段，有望一舉拿下今年首款國產(chǎn)雙抗，銷(xiāo)售峰值將達到50億元。
全球僅4款上市，雙抗領(lǐng)域前景廣闊
雙抗藥物主要是指含有兩種特異性抗原結合位點(diǎn)的人工抗體，可以同時(shí)與靶細胞和T細胞進(jìn)行相互作用，介導一系列免疫反應。與傳統單抗相比，雙抗優(yōu)勢在于擁有更加精準的靶向和更強的治療效果，理論上雙抗可以發(fā)揮“1+1>2”的作用。正是因為其巨大的治療潛力，雙抗藥物前景廣闊，逐漸成為新藥研發(fā)和投資的“新寵”。
表2：國內雙抗在研情況
注：僅統計申請臨床及以上階段；統計日期截止2022年1月上旬
從靶點(diǎn)的研發(fā)熱度來(lái)看，PD-L1/TGFB是國內雙抗研發(fā)最熱門(mén)的組合，PD-L1/TGFB雙抗通過(guò)阻斷PDL1和TGFB兩條信號通路，既解除了體內的免疫抑制，又恢復了機體免疫殺傷能力，理論上療效能夠大于“1+1”。
目前，國內共有8款PD-L1/TGFB雙抗處于臨床階段，其中進(jìn)展最快的是恒瑞的SHR-1701，處于臨床Ⅲ期。根據中國藥品臨床試驗公示庫，目前其已啟動(dòng)15項相關(guān)臨床研究，非鱗非小細胞肺癌、胃癌、宮頸癌等適應癥處于臨床Ⅲ期。截至目前，恒瑞對相關(guān)項目累計已投入研發(fā)費用約為2.22億元。值得一提的是，該靶點(diǎn)組合尚未有藥品上市，原本在全球進(jìn)展最快的默克M7824雙抗，在2021年四項臨床試驗相繼宣告失敗了，這對恒瑞來(lái)說(shuō)，或許是個(gè)彎道超車(chē)的機會(huì )，倘若能適時(shí)進(jìn)行戰略調整，SHR-1701有可能成為“first-in-class”。
而從單個(gè)靶點(diǎn)的研發(fā)熱度統計，PD-(L)1是雙抗領(lǐng)域當之無(wú)愧的靶點(diǎn)“社交小達人”。在78款納入統計的雙抗藥物中，有16款是基于PD-1靶點(diǎn)的雙抗，有32款是基于PD-L1靶點(diǎn)的雙抗，共計47款雙抗靶點(diǎn)涉及PD-(L)1靶點(diǎn)，超過(guò)處于臨床階段雙抗藥物總數量的一半，這和PD-(L)1研發(fā)熱潮下藥企尋求差異化的策略有關(guān)。
圖2：靶點(diǎn)熱力圖
多方位布局，50億雙抗上市在即
凱得寧單抗(AK104)是康方生物自主研發(fā)的新型的、潛在下一代首創(chuàng )PD-1/CTLA4雙特異性腫瘤免疫治療藥物，能同時(shí)靶向兩個(gè)經(jīng)過(guò)驗證的免疫檢查點(diǎn)分子：程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)及細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA4)，因此已顯示出PD-1及CTLA4單抗聯(lián)合療法的臨床療效以及PD-1和CTLA4單抗聯(lián)合療法無(wú)法提供的良好安全性。
據米內網(wǎng)新版全球新藥研發(fā)庫數據，凱得寧單抗的研發(fā)版圖不局限于國內，在美國、澳大利亞、新西蘭也開(kāi)展多項臨床試驗，在研適應癥涉及多種瘤種，包括宮頸癌、胃癌、食管癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、腺癌、淋巴癌、實(shí)體瘤、乳腺癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、肝細胞癌、鼻咽癌等。在國內，凱得寧單抗已開(kāi)展超過(guò)13項臨床試驗，其中于2020年中國腫瘤免疫會(huì )議上披露凱得寧單抗治療復發(fā)或轉移性宮頸癌的臨床試驗結果顯示，客觀(guān)緩解率（ORR）達47.6%，與PD-1單藥或CTLA4聯(lián)合用藥相比，療效上出現顯著(zhù)提升。
基于其臨床試驗的優(yōu)越表現，2021年9月26日，CDE已經(jīng)同意康方生物遞交凱得寧單抗治療復發(fā)或轉移性宮頸癌的新藥上市申請，并給予優(yōu)先審評資格。凱得寧單抗有望于2022年獲批，并收獲“first-in-class”、全球首款PD-1/CTLA4雙抗、首款國產(chǎn)雙抗等一系列重磅頭銜。據券商預計，凱得寧單抗的銷(xiāo)售峰值有望達到50億元。
圖3：凱得寧單抗具體布局
結語(yǔ)
數據預測顯示，隨著(zhù)全新雙抗進(jìn)入市場(chǎng)，同時(shí)已上市雙抗獲批更多適應癥，雙抗的全球市場(chǎng)規模在2025年將超過(guò)500億元。近年，我國創(chuàng )新藥研發(fā)迎來(lái)新的高潮，在康方生物、康寧杰瑞、恒瑞醫藥等龍頭企業(yè)的引領(lǐng)下，雙抗藥物研發(fā)呈現出千帆競技、百舸爭流的熱鬧景象。首個(gè)國產(chǎn)雙抗藥物上市在即，但伴隨而來(lái)的商業(yè)化風(fēng)險也不容小覷，如何調整策略，規避風(fēng)險是康方生物的課題。而在雙抗賽道上的后來(lái)選手，更要注重的是減少同質(zhì)化競爭、尋求產(chǎn)品差異化，這樣才有趕超前者的機會(huì )。