蘋(píng)果雖然好吃，但是千萬(wàn)不能亂吃，別讓你的無(wú)知毀了自己的身體
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今天美國生物技術(shù)公司Intellia與合作者再生元公布了ATTR基因編輯療法NTLA-2001 的第二個(gè)臨床試驗結果，共9位患者接受了一次輸入。低劑量三位患者轉甲狀腺素水平平均下降86%、高劑量患者平均下降93%。高劑量組據說(shuō)療效維持至少半年，但去年公布的更低劑量組一年后有所反彈、TTR水平從一個(gè)月后的低于基線(xiàn)52%上升到41%。加上去年公布的6位患者這個(gè)療法共有15位患者使用經(jīng)驗，幾乎沒(méi)有嚴重副反應。今天美國專(zhuān)利局宣布Broad研究所成為真核細胞CRIPSR編輯技術(shù)專(zhuān)利擁有者，Intellia因為從敗訴方伯克利大學(xué)獲得的CRISPR技術(shù)所以面臨專(zhuān)利侵權麻煩。
ATTR是因為轉甲狀腺素變異或老化導致在重要組織蓄積而引起病變，所以分遺傳性和老年性?xún)深?lèi)亞型，主要影響心臟（ATTR-CM）和神經(jīng)組織（FAP）。NTLA-2001招募的是遺傳性FAP患者。NTLA-2001 是一個(gè)導向RNA（gRNA）和一段表達cas9和ATTR的mRNA，使用在肝臟蓄積的LNP脂質(zhì)體納米技術(shù)遞送?，F在這個(gè)疾病已經(jīng)可以用RNA敲低或小分子藥物通過(guò)穩定轉甲狀腺素四聚體治療，所以并非最緊急醫療需求。FDA批準的第一個(gè)Onpattro就是ATTR藥物、使用的也是LNP遞送技術(shù)，但缺點(diǎn)是使用不方便、需要到醫院靜脈滴注。輝瑞的小分子藥物Tafamidis則可以口服、而且可以用于非遺傳性的老年性轉甲狀腺素蓄積。
高劑量的NTLA-2001比現有療法降低TTR水平似乎更有效，但這個(gè)生物標記療法需要轉化為疾病治療、即真正能改善患者生活質(zhì)量。低劑量組的持久性似乎是個(gè)擔心，但可能確實(shí)如Intellia所說(shuō)如果較少細胞基因編輯測量準確度將會(huì )噪音較大、不一定是持久性問(wèn)題。但CRISPR確實(shí)會(huì )選擇性編輯某些特定基因背景細胞或只有特定基因背景細胞編輯后才能生存下來(lái)，所以盡管沒(méi)有明顯毒副作用但可能選擇了一群壽命更短的細胞。
雖然一針永逸是個(gè)理論上的優(yōu)勢，但如果出現罕見(jiàn)毒副作用也更難逆轉、對于A(yíng)TTR這樣已經(jīng)有了更可控有效療法的疾病來(lái)說(shuō)是否值得使用還是值得商榷。但今天這個(gè)試驗進(jìn)一步說(shuō)明了CRISPR體內編輯的可行性，不僅可以改造足夠數量的體細胞影響整體生理功能，而且在較大窗口內有足夠安全性、說(shuō)明脫靶編輯可以控制在較低水平。去年NTLA公布了一些脫靶基因、都需要更高藥物濃度才會(huì )產(chǎn)生足夠編輯活性。
巧合的是在這個(gè)技術(shù)的高光時(shí)刻專(zhuān)利這個(gè)歷史問(wèn)題重新浮出水面，因為這個(gè)技術(shù)的重要性這場(chǎng)專(zhuān)利官司注定會(huì )打倒最后一個(gè)回合。在2013年3月15號之前，美國一直使用一個(gè)與世界所有國家都不同的專(zhuān)利系統，即第一發(fā)明體制（first to invent）。這個(gè)體系是為了保護和鼓勵智力有余而資源不足的小企業(yè)和個(gè)人。伯克利科學(xué)家雖然最早完成了原核細胞CRISPR實(shí)驗并因此獲得諾貝爾獎，但是Broad的張鋒教授把應用擴大到真核細胞、并因為花了點(diǎn)加快費所以雖然申請晚于伯克利但授權早于伯克利。伯克利的專(zhuān)利只保護了原核細胞的應用（后來(lái)追加了真核細胞的claim），而B(niǎo)road的專(zhuān)利則只保護了真核細胞。當然真核細胞對制藥更關(guān)鍵，張鋒雖然沒(méi)有拿到諾獎但如果獲得CRISPR專(zhuān)利權也是巨大收獲。