原研進(jìn)口的新型CDK4/6i來(lái)羅西利在華獲批，HR+晚期乳腺癌治療再添新選擇
關(guān)鍵詞：醫藥健康
CDK4/6i目前已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌標準治療的核心藥物，但目前已上市CDK4/6i的療效有所差異。來(lái)羅西利是一款原研進(jìn)口、獨特分子結構的CDK4/6i，2025年5月29日，NMPA同時(shí)獲批其用于HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療適應證，這不僅使HR+晚期乳腺癌治療再添新選擇，也標志著(zhù)我國在乳腺癌治療領(lǐng)域邁出了重要一步?；诖?，腫瘤瞭望特邀來(lái)羅西利III期LEONARDA-1研究牽頭PI中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院徐兵河醫生 深入解讀來(lái)羅西利獲批的重要意義。
乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2022年中國乳腺癌新發(fā)病例數35.7萬(wàn)例，死亡病例約7.5萬(wàn)例。在每年新發(fā)病例中，約5%～10%的患者在確診時(shí)即有遠處轉移[1]。早期患者中，約20%～30%最終發(fā)展為晚期乳腺癌[2]。HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中最常見(jiàn)的亞型，約占所有乳腺癌病例的70%。盡管內分泌治療是這類(lèi)患者的首選，但隨著(zhù)時(shí)間的推移，患者往往會(huì )出現耐藥，導致疾病進(jìn)展。近年來(lái)，CDK4/6i的獲批及應用改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床治療模式，患者生存也獲得了突破性改善。但CDK4/6i應用過(guò)程中患者血液毒性、胃腸道毒性、肝功能異常等不良反應也時(shí)有發(fā)生。因此，開(kāi)發(fā)更加高效、低毒的新型CDK4/6i成為當前乳腺癌治療領(lǐng)域的重要研究方向。
全球品質(zhì)，基于全中國人群研究獲批的原研進(jìn)口CDK4/6i
來(lái)羅西利(Lerociclib)是由嘉和生物與美國創(chuàng )新公司G1 Therapeutics合作，針對已上市CDK4/6i臨床痛點(diǎn)而設計的獨特分子結構的CDK4/6i，與其他CDK4/6i具有明顯的差異化;其分子結構中引入三并環(huán)&螺環(huán)結構，提升靶點(diǎn)結合親和力，針對靶點(diǎn)CDK4的半抑制濃度(IC50)較低，具有高選擇性和強抑制作用。另外，其創(chuàng )新結構帶來(lái)了獨特的PK/PD：骨髓抑制輕，較少引起重度中性粒細胞減少癥，允許持續給藥，實(shí)現持續的靶點(diǎn)抑制和抗腫瘤作用。
來(lái)羅西利具有更高的腫瘤組織滲透作用，在腫瘤組織高度富集，腫瘤組織暴露是血漿暴露的18倍。給藥24小時(shí)后，在血漿濃度降到極低水平時(shí)，腫瘤組織濃度是血漿濃度的100倍以上。
LEONARDA-1(NCT05054751)是由中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院徐兵河醫生牽頭的一項隨機、雙盲、III期研究，旨在評估來(lái)羅西利在中國人群既往接受內分泌治療后疾病復發(fā)或進(jìn)展的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者中的療效。該研究共納入了275名中國患者，并按1:1的比例隨機分配，接受來(lái)羅西利(137名患者，150mg，每日兩次)或安慰劑(138名患者)聯(lián)合氟維司群的治療。
2023年ASCO大會(huì )期間，III期LEONARDA-1臨床研究的數據被ASCO大會(huì )選為ASCO Daily News進(jìn)行報道，于5月25日在其官網(wǎng)相關(guān)欄目中刊發(fā)[3]。文章以“來(lái)羅西利/氟維司群可降低晚期HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌的疾病進(jìn)展風(fēng)險”為標題，展示了III期LEONARDA-1臨床研究的數據，并引述了該研究牽頭人中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院徐兵河醫生的觀(guān)點(diǎn)。
CDK4/6抑制劑治療新標桿：雙重兼顧
2025年1月，III期LEONARDA-1臨床研究的結果成功發(fā)表在國際著(zhù)名期刊《自然-通訊》(Nature Communications)上[4]，由研究者進(jìn)行的腫瘤效果評估顯示：來(lái)羅西利組相比安慰劑組無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)明顯改善[11.07個(gè)月vs 5.49個(gè)月，風(fēng)險比(HR)0.451，95%CI: 0.311～0.656，P=0.000016)]，達到預先設定的主要終點(diǎn)。
預先設定的PFS亞組分析顯示，不同亞組患者的結果與整體研究結果一致，包括年齡(<65歲或>65歲)、是否絕經(jīng)、激素受體狀態(tài)、既往內分泌治療耐藥情況、既往內分泌治療目的、既往復發(fā)/轉移期是否接受過(guò)化療、是否內臟轉移、是否肝轉移是否存在可測量病灶、以及基線(xiàn)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)等。在亞組分析中，來(lái)羅西利組在肝轉移、原發(fā)耐藥、轉移器官數目≥4（高腫瘤負荷）以及既往接受過(guò)化療等高危難治人群中同樣表現出色。
來(lái)羅西利組≥3級不良事件發(fā)生率為57.7%， 4級中性粒細胞減少比例僅為5.1%，腹瀉發(fā)生率為19.7%，無(wú)3級及以上腹瀉發(fā)生。此外，來(lái)羅西利組較安慰劑組未增加肝毒性、Q-T間期延長(cháng)、皮疹、靜脈血栓等發(fā)生風(fēng)險;AE導致的停止治療僅為0.7%。
2025年5月29日，新型CDK4/6i來(lái)羅西利經(jīng)NMPA批準，用于HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者的一線(xiàn)&二線(xiàn)治療：
與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為初始內分泌治療；
與氟維司群聯(lián)合用于既往接受內分泌治療后疾病進(jìn)展的患者。
中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院 ：
在乳腺癌治療領(lǐng)域，我們迎來(lái)了又一里程碑事件——新型CDK4/6i來(lái)羅西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑/氟維司群經(jīng)NMPA批準，用于HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者的一線(xiàn)/二線(xiàn)治療。來(lái)羅西利聯(lián)合治療方案的獲批為晚期HR+/HER2-乳腺癌患者提供了高效治療選擇，也使眾多晚期HR+/HER2-乳腺癌患者看到了新的治療希望。
值此來(lái)羅西利雙適應證在中國獲批之際，我代表LEONARDA-1研究團隊，介紹其在晚期HR+/HER2-乳腺癌二線(xiàn)治療中的價(jià)值。來(lái)羅西利是高選擇性CDK4/6i，能精準阻斷細胞周期，抑制腫瘤生長(cháng)。LEONARDA-1是我們團隊牽頭的Ⅲ期研究，納入曾接受內分泌治療復發(fā)或進(jìn)展的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者，評估該聯(lián)合方案在內分泌耐藥患者中的療效。2023年ASCO大會(huì )上公布了初步數據，結果顯示來(lái)羅西利聯(lián)合氟維司群較安慰劑聯(lián)合氟維司群，能明顯改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，且該研究入選2023年ASCO大會(huì )Daily News專(zhuān)欄。2025年1月，該研究結果發(fā)表于《自然-通訊》雜志。來(lái)羅西利聯(lián)合氟維司群治療組較安慰劑組不僅有PFS的延長(cháng)，在耐受性方面也有較好表現?；颊邿o(wú)≥3級腹瀉發(fā)生，可實(shí)現不間斷給藥，提高了患者治療依從性，基于此研究數據，來(lái)羅西利聯(lián)合氟維司群方案獲批。
新型CDK4/6i來(lái)羅西利聯(lián)合氟維司群方案的獲批，不僅為晚期HR+/HER2-乳腺癌患者提供了一種高效的治療選擇，更標志著(zhù)中國在乳腺癌治療領(lǐng)域的創(chuàng )新能力和國際影響力的提升。我相信，隨著(zhù)來(lái)羅西利聯(lián)合方案在中國的獲批和廣泛應用，它將為更多患者帶來(lái)福音，助力她們戰勝病魔，重獲新生。讓我們共同期待來(lái)羅西利在HR+乳腺癌治療領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用，為患者的健康保駕護航!
參考文獻：
1、國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì ), 中國抗癌協(xié)會(huì )腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì ). CDK4/6抑制劑治療激素受體陽(yáng)性人表皮生長(cháng)因子受體2陰性乳腺癌臨床應用專(zhuān)家共識(2023版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2023, 45(12):1003-1017.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230428-00188.
2、國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì ), 中國抗癌協(xié)會(huì )乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì ), 中國抗癌協(xié)會(huì )腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì ). 中國晚期乳腺癌規范診療指南(2024版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(12): 1079-1106. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.
3、//dailynews.ascopubs.org/do/lerociclib-fulvestrant-may-reduce-risk-disease-progression-advanced-hr-positive-her2
4、Xu, Binghe et al. “Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2- locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial.” Nature communications vol. 16,1 716. 16 Jan. 2025, doi:10.1038/s41467-025-56096-2
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