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抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是由抗原特異性靶向作用的單克隆抗體和高活性細胞毒類(lèi)化學(xué)藥物偶聯(lián)而成, 是一種很有潛力的新型腫瘤治療靶向藥物。這類(lèi)修飾抗體能夠通過(guò)抗體部分特異性結合癌細胞表位的抗原而選擇性地將高活性細胞毒藥物運送到腫瘤細胞內, 這將使癌癥患者治療療效最大化, 藥物全身毒副作用最小化。
截至目前，全球一共有14款ADC藥物獲批上市(去除ADC生物類(lèi)似藥)，涉及靶點(diǎn)11個(gè)，適應癥涵蓋實(shí)體瘤和血液瘤。
1、2021年ADC藥品全球銷(xiāo)售額 Top 10
2021年有銷(xiāo)售數據的ADC藥品整體市場(chǎng)規模達到55.2億美元。其中羅氏trastuzumab emtansine(Kadcyla)銷(xiāo)售額為23.91億美元，位居榜首。Seagen和武田研發(fā)的brentuximab vedotin(Adcetris)銷(xiāo)售額為12.8億美元，位于第二位。Top 10中，trastuzumab emtansine銷(xiāo)售額比3至10位的總和(18.5億美元)還要高出5.4億美元。
2、2026年預計ADC藥品全球銷(xiāo)售額Top 10
前述ADC藥品預計到2026年市場(chǎng)規模近150億美元，5年復合增速達到22.1%。2026年Seagen和安斯泰來(lái)合作的enfortumab vedotin(Padcev)銷(xiāo)售額為30.99億美元，躍升至第一位，5年的復合增速為46.2%。而羅氏trastuzumab emtansine(Kadcyla)銷(xiāo)售額則微降到23.04億美元，5年復合增速為-0.7%。tisotumab vedotin(Tivdak)5年復合增速最高，可達187.6%，銷(xiāo)售額近12億美元，從2021年第十位升至2026年第六位。
3、重磅ADC藥品點(diǎn)評
(1)trastuzumab emtansine(Kadcyla，T-DM1):首款治療乳腺癌的ADC，目前史上銷(xiāo)售額最大
Kadcyla是一款HER2ADC藥物，于2013年獲FDA批準上市，先后獲批HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌和接受新輔助治療后殘存病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療。2020年1月，T-DM1獲NMPA批準上市，適應癥為接受紫杉烷類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。
結構設計上，T-DM1采用曲妥珠單抗，細胞毒藥物采用了微管蛋白抑制劑DM1，連接子采用MCC Linker。T-DM1作為早期的ADC藥物，其結構設計存在不足，在payload的選擇上，DM1毒性有限，不及同為微管蛋白抑制劑的MMAE和MMAF，縱觀(guān)上市的ADC藥物，僅T-DM1采取了DM1作為Payload;此外，由于采用不可裂解的linker，盡管穩定性提升，但不具有旁觀(guān)者效應。DM1的DAR為3.5。就T-DM1的代謝特征而言，它的半衰期為4天，清除率為0.68 L/天。
(2)brentuximab vedotin(Adcetris)：血液瘤領(lǐng)域史上最成功的ADC
在Mylotarg撤市后的一年，也就是2011年，第二代抗體偶聯(lián)藥物Brentuximab vedotin(Adcetris)獲得FDA的批準，用于治療霍奇金淋巴瘤和復發(fā)性間變性大細胞淋巴瘤。從某種意義上講，Adcetris才是真正的首個(gè)獲批上市的抗體偶聯(lián)藥物。2020年5月獲NMPA批準用于治療成人CD30陽(yáng)性復發(fā)/難治性系統性間變性大細胞淋巴瘤(R/R sALCL)和復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)，成為我國市場(chǎng)第二個(gè)獲批的ADC藥品。
結構設計上，Adcetris是由靶向CD30的單抗cAC10(SGN-30)與阻止微管蛋白聚合進(jìn)而抑制有絲分裂的Monomethyl auristatin E(MMAE)，通過(guò)一個(gè)可被蛋白酶切割的接頭連接而成。CD30抗原蛋白是霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL) 癌細胞過(guò)度表達的靶點(diǎn), Adcetris 通過(guò)其抗體部分特異性靶向CD30靶點(diǎn), 將微管蛋白抑制劑MMAE高效輸送到癌細胞內部, 在癌細胞內微管蛋白抑制劑MMAE可通過(guò)抑制微管蛋白的聚合阻礙癌細胞分裂增生, 殺死癌細胞。
(3) trastuzumab deruxtecan(Enhertu，T-DXd)：全球最具潛力ADC
Enhertu是一種靶向HER-2陽(yáng)性表達細胞的ADC藥物，通過(guò)一種4肽連接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab(曲妥珠單抗)與一種新型拓撲異構酶1抑制劑exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)鏈接在一起，阻斷DNA復制過(guò)程，造成細胞死亡。同時(shí)也已證實(shí)DXd在拓撲異構酶I中抑制活性高于SN-38和DX-8951f。Enhertu的DAR接近8，是目前已上市獲批其他ADC的2~4倍，有助于向靶細胞輸送更多的藥物。
2019年12月，美國FDA加速批準Enhertu上市，治療接受過(guò)2種或以上抗HER2療法的治療的無(wú)法切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者?；贒ESTINY-Gastric01試驗的結果，T-DXd(6.4mg/kg)在多個(gè)國家被批準用于治療接受過(guò)以曲妥珠單抗為基礎治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。
2022年3月Enhertu在國內的上市申請獲得CDE受理，并于4月24日擬被納入優(yōu)先審評公示中。申請上市的適應癥為:單藥適用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者。
2022年ASCO年會(huì )上，Enhertu(trastuzumab deruxtecan)治療HER2低表達的不可切除或轉移性乳腺癌患者的3期臨床試驗結果正式公布。DESTINY-Breast04 試驗的主要終點(diǎn)分析結果顯示:與化療方案相比，T-DXd將HR 陽(yáng)性、HER2低表達轉移性乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了 49%(PFS 風(fēng)險比 [HR] 0.51;95% 置信區間 [CI]:0.40-0.64;p<0.001)。根據盲法獨立中央審查(BICR)評估，T-DXd 治療組患者的中位 PFS 為10.1個(gè)月，而化療組患者為5.4個(gè)月。T-DXd在HER2低表達的轉移性乳腺癌患者中顯示出具有臨床意義的生存獲益，這是第一個(gè)根據HER2低表達選擇患者進(jìn)行治療的試驗，將有可能改變這些患者的診療模式。
(4)enfortumab vedotin(Padcev)：全球首款治療尿路上皮癌的ADC藥物
Padcev通過(guò)蛋白酶可切割的連接子-馬來(lái)酰亞胺己?；?纈氨酸-瓜氨酸 (MC-Val-Cit) 連接在抗體的半胱氨酸殘基上，有效載荷為MMAE。其靶向細胞表面蛋白Nectin-4。它的DAR為3.8。2019 年12月獲得FDA批準用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌。2022年4月EC批準其作為單一療法，用于治療既往接受過(guò)含鉑化療和 PD-1/L1抑制劑的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者。
(5)tisotumab vedotin(Tivdak)：全球首款治療宮頸癌的ADC藥物
Tivdak是利用Seagen的ADC技術(shù)在Genmab的TF人源單克隆抗體基礎上聯(lián)合開(kāi)發(fā)而成，該技術(shù)利用一個(gè)蛋白酶可裂解的linker將微管破壞劑monomethyl auristatin E(MMAE)共價(jià)連接到抗體上。非臨床數據表明，Tivdak的抗癌機制是ADC與表達TF的癌細胞結合，隨后ADC-TF復合物內化，并通過(guò)蛋白水解釋放 MMAE。MMAE破壞分裂活躍的癌細胞的微管網(wǎng)絡(luò )，導致細胞周期停滯和細胞凋亡。2021年9月20日，FDA批準Seagen和Genmab聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Tivdak上市，用于治療在化療期間或化療后病情進(jìn)展的復發(fā)性或轉移性宮頸癌成人患者。
4、小結
抗體偶聯(lián)藥物作為一類(lèi)新型藥物, 通過(guò)已建立的藥物技術(shù)平臺可以采用針對不同抗原靶點(diǎn)的抗體、不同的連接子和不同作用機制的小分子毒素藥物進(jìn)行組合, 開(kāi)發(fā)出針對不同靶點(diǎn)和適應癥的創(chuàng )新藥物。
雖然已有多款抗體偶聯(lián)藥物上市或在Ⅲ期臨床研究中, 但目前抗體偶聯(lián)藥物也存在一些問(wèn)題或缺點(diǎn)需要不斷克服和突破。
① 新靶點(diǎn)選擇: 抗體偶聯(lián)藥物的成功開(kāi)發(fā)依賴(lài)于選擇合適的抗原靶點(diǎn), 使該類(lèi)藥物的抗體部分可以與之特異性高活性結合, 新靶點(diǎn)抗原應在腫瘤中的表達水平較高, 在正常組織中的表達很少或不表達, 或僅在特定組織類(lèi)型中有表達, 以提高藥物的安全性和有效性。
② 目前抗體偶聯(lián)藥物對實(shí)體瘤靶向輸送作用相對較弱, 可能與腫瘤細胞表面抗原表達多樣性、腫瘤血流供應不正常、腫瘤部位滲透壓高有關(guān)。新型工程小型化抗體對腫瘤的穿透性較高, 利用小型化抗體構建的抗體偶聯(lián)藥物也許能夠解決腫瘤靶向穿透不足的問(wèn)題。另一方面用于抗體偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)的理想抗體應該是人源化或全人源單抗體, 使其能夠高效結合腫瘤細胞而與正常細胞沒(méi)有交叉反應, 以降低藥物免疫原性。
③ 目前已上市或處于臨床研究階段的抗體偶聯(lián)藥物大多數使用的毒素為微管蛋白抑制劑美登素類(lèi)(maytansinoids) 和甲基澳瑞他汀類(lèi)(auristatins)。該類(lèi)小分子毒素一方面為非水溶性藥物, 另一方面藥物毒性較大, 有可能造成神經(jīng)麻痹等不良反應, 開(kāi)發(fā)新型親水性的小分子藥物, 可以提高藥物的吸收利用率, 同時(shí)也可以規避專(zhuān)利等問(wèn)題。
④ 連接子及偶聯(lián)技術(shù)需要進(jìn)一步優(yōu)化改進(jìn), 非水性連接子有可能改變抗體電荷分布而導致其聚集產(chǎn)生聚體, 穩定親水性連接子和定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)可以提高藥物血漿穩定性和腫瘤部位細胞毒素的可控釋放, 也可以提高藥物的純度和組分均一性, 最大程度減少藥物非靶向和全身性毒性, 進(jìn)一步提高藥物的安全性和藥物療效。