西梅倍受矚目！醫生：常吃西梅的心血管患者，或獲得4種健康益處
關(guān)鍵詞：心血管
【新聞事件】
：今天Zogenix宣布其低劑量氟苯丙胺制劑ZX008在一個(gè)Dravet氏癥三期臨床達到一級終點(diǎn)。高劑量（每天0.8 mpk）ZX008比安慰劑平均多降低64%癲癇發(fā)病率，同樣重要的是用藥組的不良反應率與安慰劑組相當、尤其是心臟瓣膜未發(fā)現異常。ZX008的另一個(gè)三期臨床明年初結束，如果陽(yáng)性ZX008有望明年年底上市。受此消息影響ZGNX股票暴漲170%，而競爭對手GW Pharma下滑10%。今年GW的大麻二酚（CBD）液體制劑Epidiolex在一個(gè)Dravet氏癥三期臨床降低26%的癲癇發(fā)病率。
【藥源解析】：Dravet氏癥是一個(gè)罕見(jiàn)的嚴重癲癇病，發(fā)病率估計在2-4萬(wàn)分之一。Dravet氏癥患者發(fā)病較早（一歲左右），而且絕大多數患者開(kāi)始癲癇后智力發(fā)育顯著(zhù)減慢，但不知是否和癲癇有關(guān)。這個(gè)疾病多數是因為一個(gè)叫做SCN1A的基因（編碼一個(gè)離子通道）失活變異導致，但ZX008和Epidiolex似乎和這個(gè)離子通道關(guān)系不大，所以這兩個(gè)藥物只是控制癥狀，而不是根治疾病本身。即便如此也是對患者的極大幫助，ZX008這個(gè)試驗患者的基線(xiàn)每月發(fā)病次數為40次，是很大的負擔。
氟苯丙胺是著(zhù)名減肥藥物fen-phen的成分之一。這個(gè)藥物上個(gè)世紀90年代曾經(jīng)風(fēng)靡一時(shí)，遠比現在任何減肥藥銷(xiāo)售都好。但上市后很快發(fā)現這個(gè)藥物能造成心臟瓣膜增厚、并導致部分患者死亡。這個(gè)產(chǎn)品很快撤市，但官司到今天還沒(méi)徹底打完?；菔显?jīng)準備了210億美元作為賠償金，估計已經(jīng)賠了130億。出來(lái)這么大事肯定得找原因，現在公認的結論是氟苯丙胺的5HT2B激動(dòng)劑活性是毒性來(lái)源。這個(gè)結論對藥物化學(xué)影響很大，現在很少有人敢把有5HT2B活性的候選化合物推向臨床。
但是現在氟苯丙胺自己可能會(huì )重返市場(chǎng)，這可能是制藥史上少見(jiàn)的因嚴重毒性撤市又重返市場(chǎng)的例子。當然更著(zhù)名的例子是反應停。反應停不僅毒性更嚴重、波及面更廣，重新回到市場(chǎng)（多發(fā)性骨髓瘤）的成功連多數重磅藥物也只能望其項背。更為神奇的是反應?，F在又成為蛋白降解技術(shù)PROTAC的一個(gè)主要結構片段，如果PROTAC有朝一日上市很可能會(huì )含有反應停的結構。這兩個(gè)藥物都是因為臨床醫生在更為嚴重的疾病標簽外使用才鳳凰涅磐，浴火重生。兩個(gè)藥物在新適應癥的機理都模糊不清，臨床前數據也不完善。很多增加五羥色胺的其它藥物（如SSRI）對癲癇并沒(méi)有效果，ZX008自己對普通癲癇也無(wú)效。所以這個(gè)藥物進(jìn)入臨床的根據并不充分，廠(chǎng)家僅根據臨床醫生的零星報道把這個(gè)產(chǎn)品推向晚期臨床試驗是冒了很大風(fēng)險的。今天ZGNX股票上揚170%說(shuō)明以前投資者對這個(gè)產(chǎn)品幾乎沒(méi)報什么希望。
ZX008雖然說(shuō)是低劑量制劑，但這個(gè)試驗的每日最高劑量也達到了fen-phen劑量的一半，所以按理說(shuō)安全窗口很小。一個(gè)原因可能是5HT2B并非主要因素，可能是與芬特明的組合本身有問(wèn)題。Fen-phen兩個(gè)組分都是結構簡(jiǎn)單的苯乙胺衍生物，幾乎可以肯定會(huì )和多個(gè)GPCR受體結合，組合起來(lái)藥理就更復雜。今天ZX008的成功也令人聯(lián)想類(lèi)似藥物是否有同樣療效，結構和藥理最接近的類(lèi)似物是Arena的減肥藥Belviq。這個(gè)產(chǎn)品減肥療效一般，銷(xiāo)售一直不理想，現在沒(méi)準可以通過(guò)進(jìn)入罕見(jiàn)病而再度輝煌。新藥研發(fā)的故事永遠曲曲折折，用Yogi Berra的話(huà)來(lái)說(shuō)就是“You can observe a lot by just watching”。