散步能逆轉脂肪肝？醫生：逆轉脂肪肝有4個(gè)最佳方式，不是散步
關(guān)鍵詞：脂肪肝
靶點(diǎn)扎堆重復，已然成為當下中國創(chuàng )新藥頭頂高懸的達摩克斯之劍，盡管業(yè)內所涉企業(yè)和資本對此多是看破不說(shuō)破的鴕鳥(niǎo)心態(tài)。
熟料近日，先是CDE高調出臺《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，隨后又有李進(jìn)主任在千人大會(huì )以“蛀蟲(chóng)”論調炮火全開(kāi)。由此，一場(chǎng)First in class VS Fast follow的行業(yè)論戰被徹底引爆，引來(lái)各路行業(yè)媒體觀(guān)點(diǎn)連續數日激烈交鋒，好不熱鬧。
First in Class，Fast follow，對當前中國創(chuàng )新藥孰輕孰重?這個(gè)問(wèn)題頗似豆腐腦甜咸之爭，各家都能舉出理由一籮筐，且都未必能說(shuō)服另一方。依拙見(jiàn)，倘若只以飯圈風(fēng)范，硬要追逐一個(gè)非此即彼的答案，恐有跑偏之嫌。
或許我們應該首先思考一下，為何今日中國創(chuàng )新藥的研發(fā)竟會(huì )有如此之多靶點(diǎn)重復品種在同場(chǎng)競逐。
1、靶點(diǎn)扎堆緣起：來(lái)自中國B(niǎo)iotech的思量
仍以Claudin 18.2為例，看看這個(gè)扎堆靶點(diǎn)背后都有哪些玩家。截止今日，NextPharma數據庫能夠搜出全球范圍內57個(gè)各類(lèi)型的Claudin 18.2在研項目，其中中國內地企業(yè)的項目達到44個(gè)。除去細胞療法，剩下的單抗&雙抗大概還有30多個(gè)，這個(gè)數量確實(shí)不算少。
全球在研Claudin 18.2項目
再看背后研發(fā)機構，有幾家本土大藥廠(chǎng)熟悉的身影，包括石藥、奧賽康、科倫(科倫博泰)，其余玩家大部分均是新興Biotech。這種格局在如今扎堆的靶點(diǎn)上大抵都相差不遠。
本土大藥廠(chǎng)布局Fast follow動(dòng)機不難推斷。企業(yè)需要轉型創(chuàng )新藥研發(fā)，選擇那些已有臨床驗證、風(fēng)險不太大的靶點(diǎn)布局，依靠整體資源和體系快速推進(jìn)，且背靠完整的研發(fā)+商業(yè)化體系，邏輯上說(shuō)得通，畢竟一哥恒瑞也是這么玩。
如果將Biosimiliar也視為Fast follow，那么貝伐珠單抗可以說(shuō)是典型案例，也能驗證這個(gè)成功的邏輯——縱然大小玩家一起追了七八年，先上市并且賣(mài)出規模的還是齊魯制藥。
倘若環(huán)顧更多的小分子新靶點(diǎn)，還會(huì )發(fā)現不少本土中型藥企也參與其中。不用說(shuō)，背后自有本土發(fā)達的CRO產(chǎn)業(yè)貢獻，即所謂“一個(gè)靶點(diǎn)做5個(gè)分子賣(mài)給5家企業(yè)”。雖是不太光鮮，但話(huà)說(shuō)回來(lái)：賺錢(qián)嘛，不寒磣。因為這個(gè)就給人家扣蛀蟲(chóng)的帽子，頗似指責中介是高房?jì)r(jià)的罪魁禍首——未必完全無(wú)辜，卻也談不上罪大惡極。
回到Biotech這邊，則有些耐人尋味。若比照歐美情形，Biotech應當是創(chuàng )新最前沿的主力，在無(wú)人區深度探索，似乎不應該如此這般在相對成熟的靶點(diǎn)扎堆聚集。
事實(shí)上，國內諸多Biotech如此趨同地選擇那些并非首創(chuàng )的新藥靶點(diǎn)，大抵有如下幾種態(tài)度：
1)套利心態(tài)。最早那些Fast follow的競逐者，動(dòng)機自然是奔著(zhù)中外時(shí)間差和成本差套利。貝達不就做成了嗎?你弄個(gè)氘代，我突變幾個(gè)氨基酸位點(diǎn)，反正搶個(gè)國內第一家，成本價(jià)格都比原研低。不過(guò)自從中國加入ICH和外企原研降價(jià)風(fēng)潮后，這般套利空間事實(shí)上已然日益狹窄，參看某些已上市Biotech公告的產(chǎn)品銷(xiāo)售收入。
2)Me-better心態(tài)。這種目前應該較為主流：我并沒(méi)有盲目跟隨，我的品種是有差異的，我做的是me better，甚至是best in class!我家小分子/抗體有更高親和力，更好選擇性，更寬的治療窗，或者我做的是不同的雙抗靶點(diǎn)組合，我有更優(yōu)的分子架構，等等諸如此類(lèi)。大多數公司還可以拿出不錯的生化、細胞或者動(dòng)物模型藥效數據，優(yōu)秀者還能拿出一些藥代和毒理數據。誰(shuí)說(shuō)一個(gè)靶點(diǎn)就只能一家做了?你還真不好反駁。
3)高手心態(tài)。這類(lèi)相對高冷，雖然也是跟進(jìn)歐美同類(lèi)在做靶點(diǎn)，但藥物設計門(mén)檻通常較高，前面可能也就兩三家公司，且尚無(wú)大規模臨床驗證，最多有些First in human data。就國內現狀看，這類(lèi)企業(yè)數量不多，但水平普遍較高，僅有加科思等區區數家。也好理解，畢竟沒(méi)有金剛鉆，也不敢攬瓷器活。
第一類(lèi)沒(méi)什么說(shuō)的，如無(wú)意外，大概率會(huì )逐漸退出歷史舞臺。第三類(lèi)其實(shí)也是歐美Biotech打法，事實(shí)上已然不算fast follow，當屬創(chuàng )新前沿的探索者。
真正難辦的是第二類(lèi)。雖然me better也是國際通行做法，然則國內的這類(lèi)Biotech和旗下項目，面對挑戰并不低，至少包括：那些臨床前設計的差異和優(yōu)勢，有多少最終能成功轉化成為臨床認可的優(yōu)勢，并進(jìn)一步轉化為商業(yè)溢價(jià)?尤其某些分子所謂的優(yōu)效數據，借某大佬曾教誨的一句話(huà)忠告：10 folds，or your fault.
縱然項目數據相對已上市或者最快進(jìn)展III期品種有優(yōu)勢，然而和自身同臺競爭的十幾個(gè)甚至幾十個(gè)后浪，又有多少優(yōu)勢?
即使科學(xué)上確是同靶點(diǎn)的Best in class，在中國市場(chǎng)，面對群狼環(huán)伺，商業(yè)價(jià)值有多少程度縮水?
待你的品種上市之日，First in class專(zhuān)利到期，便宜的仿制藥是不是該出來(lái)了?同適應癥的標準療法是否已經(jīng)升級，譬如像倫伐替尼這般沖擊索拉菲尼?
筆者始終認為，即便不是真正的me better，引入fast follow在中國依然是有存在價(jià)值的，考慮龐大患者群體以及支付能力差異，包括現在流行的非發(fā)達國家市場(chǎng)戰略，fast follow在中國無(wú)疑比歐美更有存在的理由。相信即使CDE出了臨床新規，也絕不會(huì )對fast follow趕盡殺絕，監管還是會(huì )看品種和適應癥，評估是否槍口抬高幾寸。
問(wèn)題在于，一者是企業(yè)自己跟進(jìn)fast follow也要有度，前面三五家還在跟也就罷了，八家十家了是否還要硬著(zhù)頭皮上?再者，既然明知是fast follow，在測算商業(yè)價(jià)值時(shí)，究竟應該如何評估，是否還要大言不慚地定位原研獨家替代?種種這些，都是需要仔細掂量的。
2、幕后推手：那些專(zhuān)業(yè)和不專(zhuān)業(yè)的創(chuàng )新藥資本
坦率地說(shuō)，造成中國如今創(chuàng )新藥靶點(diǎn)扎堆的局面，背后的資本難辭其咎。
中國的各路資本真正開(kāi)始青睞創(chuàng )新藥，大抵始于13年之后，尤其在和黃醫藥和百濟神州首開(kāi)未盈利藥企美股IPO先河之后。滿(mǎn)打滿(mǎn)算，至今不過(guò)區區六七年光景。在此之前，除了少數頭部機構，絕大多數資本面對創(chuàng )新藥投資基本都是退避三舍，理由很簡(jiǎn)單——看不懂。既看不懂科學(xué)，也看不懂企業(yè)發(fā)展路徑，更看不懂如何退出。
都說(shuō)二級市場(chǎng)“三根陽(yáng)線(xiàn)改變信仰”，一級市場(chǎng)其實(shí)也不惶多讓。伴隨著(zhù)若干標志事件后，國內資本對創(chuàng )新藥熱情開(kāi)始瞬間高漲，紛至沓來(lái)。唯一遺憾的是，資本對創(chuàng )新藥專(zhuān)業(yè)認知的提升速度，卻遠遠落后于投資熱情。
挖幾個(gè)博士坐鎮團隊，請幾位專(zhuān)家顧問(wèn)出謀劃策，翻閱一些研報、文獻，圈出一些熱門(mén)靶點(diǎn)和方向，這都不難。然而僅僅這般，對創(chuàng )新藥的決策依舊只能浮于表面。如此速成的創(chuàng )新藥投資結果便是，新鮮涌入的大量資本，只能一窩蜂去扎堆已然熱門(mén)的靶點(diǎn)，畢竟那些都有國外標桿參考，成藥風(fēng)險不大。國內有貝達，再早還有中信國建也是成功先例，總能去對投委會(huì )講個(gè)能懂的故事。相較而言，那些陌生冷門(mén)的靶點(diǎn)，卻很難獲得眷顧
譬如回到數年前某個(gè)場(chǎng)景，兩個(gè)靶點(diǎn)研發(fā)方向，一個(gè)是全球銷(xiāo)售Top 5的靶點(diǎn)A，另一是陌生靶點(diǎn)B：開(kāi)發(fā)難度更大，且彼時(shí)原研藥物才剛獲得FDA批準。你猜這時(shí)候，大多數資本會(huì )傾向選擇做哪個(gè)靶點(diǎn)的企業(yè)?縱然多年后的上帝視角告訴你，前者是TNF-α，后者是BLys，可是回到當時(shí)場(chǎng)景，又有多少資本的執行者和決策者敢于放棄A，選擇B?
話(huà)說(shuō)回來(lái)，國內這樣的投資態(tài)度，倒也并非單單見(jiàn)于創(chuàng )新藥。似這等扎堆群動(dòng)、一擁而上的故事在中國投資版圖一再上演：14年的團購網(wǎng)站，15年的共享單車(chē)，16年的直播風(fēng)口，再到后來(lái)的新式茶飲和AI，最新的故事主角聽(tīng)說(shuō)是，蘭州拉面?
秦人不暇自哀，而后人哀之;后人哀之而不鑒之，亦使后人而復哀后人也。
當然，國內并非沒(méi)有對專(zhuān)業(yè)懂行的頭部基金，雖然數量不多。不過(guò)對這些高大上的機構而言，卻又面臨著(zhù)另外的困境。
這些頭部基金對創(chuàng )新藥是有專(zhuān)業(yè)認知的。專(zhuān)業(yè)認知的最大優(yōu)勢在于能夠kill the losers——避開(kāi)不靠譜、忽悠的項目，避開(kāi)擁擠無(wú)望的賽道，等等?？蓛H僅這些依然不夠，要想精準pick the winners，還有更多挑戰，譬如：項目推進(jìn)的效率，團隊融資的節奏，臨床運營(yíng)的速度，監管的態(tài)度，等等。這其中，最難把控的，恐怕還是創(chuàng )新本身在科學(xué)上的不確定性，須知在歐美，這才是創(chuàng )新藥真正的挑戰。
資本都是趨利避害的。習慣歐美氛圍的頭部機構精英們，本就對中國研發(fā)環(huán)境、監管環(huán)境的缺乏足夠信任，對創(chuàng )始團隊的能力(也包括節操)也缺乏信任，再加上中國過(guò)去某些不太成功、甚至貽笑大方的全球首創(chuàng )新藥(自己腦補有哪些)，使得他們真正直面創(chuàng )新藥的挑戰時(shí)，很難做到不遲疑：要不我們再看看手上的牌，然后換個(gè)輕松的做法?
于是就有了，組個(gè)外企出來(lái)的明星團隊，再從國外License-in某些已進(jìn)臨床中后期的明星項目，在國內落地推進(jìn);
于是就有了，選擇國外某些前沿小眾、有門(mén)檻并且已然風(fēng)起的賽道，早早圈定賽道上原本不多、包括履歷注水的經(jīng)驗從業(yè)者，然后開(kāi)始造勢融資;
于是就有了，某些頭部企業(yè)牽頭攢局，拉上頭部投資機構抱團，新公司成立伊始便高舉高打，一路快速殺向資本市場(chǎng)。
這就都是門(mén)檻很高的打法，玩得起的資本在國內并不多。不能說(shuō)這些的做法完全沒(méi)有意義，畢竟License-in也罷，前沿小眾賽道也罷，攢局推進(jìn)也罷，并未如某些靶點(diǎn)扎堆重復，完全是在制造過(guò)剩冗余。適當投機也不是壞事，還是那句話(huà)：賺錢(qián)嘛，不寒磣。只是這般動(dòng)機，在荊棘遍布的創(chuàng )新藥之路上前行，究竟能走多遠，消耗甚至透支公眾的資源和信任同時(shí)，真正能創(chuàng )造多少價(jià)值，恐怕要打些問(wèn)號了。
3、回歸藥物研發(fā)初心：尚未滿(mǎn)足的臨床需求
近十年來(lái)，中國創(chuàng )新藥整體環(huán)境和層次都向前躍進(jìn)了一大步，這是不爭的事實(shí)。雖然和歐美的國際同行比較，還有一定差距，然而任何歷史進(jìn)程都勢必充滿(mǎn)曲折與反復，在摸索中修正前進(jìn)的方向，也是常態(tài)。
Fast follow靶點(diǎn)扎堆重復，這自然是亟待解決的問(wèn)題。盡管如此，筆者并不認為對癥的藥方便是全力打壓Fast follow，力推FIC。一方面，中國創(chuàng )新藥當下產(chǎn)業(yè)環(huán)境，鼓勵若干First in class可取，鼓動(dòng)全民First in class并不足取，具體理由可參考筆者之前一篇拙作《中國first in class新藥研發(fā) 還缺什么?》。
另一方面，如前文所提及，無(wú)論是從滿(mǎn)足不同層級消費能力，或是原研同臺競技，一定數量的Fast follow在可見(jiàn)的時(shí)間內仍是必須必要的。
真正要轉變的，是研發(fā)方向抉擇的動(dòng)機。
First in class或是Fast follow，無(wú)論是創(chuàng )始人，亦或是背后的資本，都對候選藥物本身標簽關(guān)注過(guò)多，卻往往有意無(wú)意忽略了藥物研發(fā)初衷：臨床需求。
克勞賽維茨《戰爭論》有言道：政治是目的，戰爭是手段。對我們這些新藥開(kāi)發(fā)的推動(dòng)者而言，倘若回歸初心，類(lèi)比則是：臨床需求才是目的，藥物研發(fā)只是手段。
是的，我們還有大量的臨床需求，遠未得到滿(mǎn)足?？v是已經(jīng)爆滿(mǎn)的腫瘤賽道，大量的在研項目仍然擠在有限的血液瘤、肺癌、乳腺癌等幾個(gè)瘤種。胰腺癌OS這么短，不值得關(guān)注嗎?GBM復發(fā)耐藥后幾乎無(wú)藥，不值得關(guān)注嗎?Claudin 18.2這么擁擠，為什么不關(guān)注一下胃癌腹膜轉移?腫瘤之外那么多適應癥，是否也需要研發(fā)和資本的來(lái)推動(dòng)?
中國不同類(lèi)型癌癥的在研藥物類(lèi)型概覽
(http://doi.org/10.1038/d41573-020-00195-w)
只要研發(fā)的藥物能做到真正對接未滿(mǎn)足臨床需求，First in class也罷，fast follow也罷，適應癥拓展也罷，改良制劑也罷，老藥新用也罷，新組合combination也罷，都是有價(jià)值的，自會(huì )有買(mǎi)單意愿，為研發(fā)者帶來(lái)回報。有人要問(wèn)，那么研發(fā)風(fēng)險呢?
事實(shí)上，政策之手一直是鼓勵針對未滿(mǎn)足臨床需求開(kāi)發(fā)藥物的，包括罕見(jiàn)病目錄、兒童藥等明確的研發(fā)鼓勵政策，也包括CDE新出的腫瘤藥指導原則，只要是缺乏治療手段的適應癥，臨床及格線(xiàn)從來(lái)都是那些扎堆的成熟靶點(diǎn)更低的，尤其在近日CDE的臨床指導原則再度明確之后。
至于商業(yè)潛力和競爭格局，扎堆靶點(diǎn)和賽道未來(lái)還有多少機會(huì )，更是無(wú)須贅言，冷暖自知。
4、結語(yǔ)
10年前，貝達成功上市?？颂婺?，真正為中國fast follow首度破冰?；叵肽莻€(gè)充斥著(zhù)抗生素、中藥注射劑以及各路神藥的年代，這樣的突破更顯彌足珍貴。如此這般fast follow，也正是中國當時(shí)迫切的需求，自然而然，先行的企業(yè)和那些資本也獲得了應有的豐厚回報。
時(shí)至今日，對中國醫藥工業(yè)體系，做出這樣水準fast follow已非難事。然而，對當今舞臺上的Biotech也罷，資本也罷，還能否涌現出若干前行者，秉持貝達當年突圍的魄力，不再盲目從眾和畏懼風(fēng)險，離開(kāi)某些擁擠不堪的靶點(diǎn)和賽道，選擇從那些尚未滿(mǎn)足的臨床需求出發(fā)，回歸初心地去研發(fā)一些能使公眾真正獲益的品種呢?而這，或許才是患者、醫生、監管，乃至整個(gè)國家，給予如此眾多的信任和資源之后，對中國創(chuàng )新藥的終極期盼。
最后，關(guān)于投入、風(fēng)險和回報的衡量，愿以這樣一段話(huà)與諸君共勉：而世之奇偉、瑰怪，非常之觀(guān)，常在于險遠，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也。