西紅柿能改善血糖？醫生直言：經(jīng)常吃番茄，身體或出現這幾個(gè)變化
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First-in-class藥物的開(kāi)發(fā)已經(jīng)成為評價(jià)企業(yè)創(chuàng )新能力和競爭力的重要標準之一，但是在追求FIC之外，更重要的核心競爭力是具備臨床價(jià)值的研發(fā)和未來(lái)將產(chǎn)品帶上商業(yè)化道路的能力。
8月30日，國家藥監局官網(wǎng)顯示譽(yù)衡藥業(yè)/藥明生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的抗PD-1全人創(chuàng )新抗體藥物賽帕利單抗(GLS-010)已獲得NMPA批準上市，用于治療二線(xiàn)以上復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)患者。
這樣的消息并沒(méi)有引起過(guò)多的關(guān)注。原因很簡(jiǎn)單：這已經(jīng)是NMPA批準的第6款國產(chǎn)PD-1單抗。相比于三年前君實(shí)拿到“國內首個(gè)PD-1”的光環(huán)，無(wú)論是前段時(shí)間被與醫保談判“擦肩而過(guò)”的康方生物，還是如今的譽(yù)衡生物，多少都顯得有點(diǎn)落寂。
從“1”到“6”，不僅僅是數字上的變化，也標識著(zhù)充分的競爭帶來(lái)了PD-1市場(chǎng)的充分發(fā)展。一方面，PD1抗體是國內biotech越層成為biopharma的重要入場(chǎng)券。信達、君實(shí)、百濟的成功轉型，皆是因為手握PD1且成功商業(yè)化、業(yè)績(jì)提振明顯。
另一方面，賽道競爭進(jìn)入“紅?！?，無(wú)論是未來(lái)2-3年內全球可能上市的超過(guò)20個(gè)PD-1產(chǎn)品，還是已經(jīng)上市并進(jìn)醫保4款PD-1不足兩萬(wàn)元的報銷(xiāo)后年治療費用，至少，作為“救命神藥”的PD-1本身來(lái)說(shuō)，未來(lái)單藥的想象空間已經(jīng)不大。
同質(zhì)化、高投入、商業(yè)化壓力，創(chuàng )新藥的“內卷”加劇。7月初，CDE發(fā)布一則《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)：“指導原則”)的征求意見(jiàn)稿，提出“開(kāi)展以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物研發(fā)”。業(yè)內對這份《指導原則》的解讀不一，但是業(yè)內卻思考著(zhù)同樣的問(wèn)題：到底什么才是抗腫瘤藥的“金標準”?
01 “內卷”破題
Frost & Sullivan研究報告顯示，我國癌癥患者人數從 2014年的384.4萬(wàn)人增加到2018年428.5萬(wàn)人，預計2030年我國癌癥患者人數將增加到569.6萬(wàn)人，2030 年全球腫瘤市場(chǎng)預計將4825億美元。腫瘤依舊是今后最值得關(guān)注的領(lǐng)域。而腫瘤免疫治療被視為“21世紀腫瘤治療領(lǐng)域的重要突破”，日漸發(fā)展成為繼手術(shù)、化療、放療和靶向療法后的第五種也是增長(cháng)迅速的療法。隨著(zhù)新靶點(diǎn)、新機制的不斷被發(fā)現，國內越來(lái)越多的企業(yè)投入到免疫檢查點(diǎn)的研發(fā)中。
根據《指導原則》來(lái)看，產(chǎn)品要具備明確的臨床價(jià)值及差異化：臨床價(jià)值是產(chǎn)品最終的訴求，而差異化是在醫保談判和激烈的市場(chǎng)競爭中勝出的關(guān)鍵，從而避免陷入像PD-1價(jià)格“內卷”的情況。對于企業(yè)來(lái)說(shuō)，不只要有產(chǎn)品，還要保證產(chǎn)品的可持續性，單一的產(chǎn)品研發(fā)很難支持企業(yè)后續的發(fā)展。
PD-1的賽事已經(jīng)進(jìn)入下半場(chǎng)，從“高速”到“高質(zhì)”的轉變過(guò)程中，企業(yè)的差異化、精準度、效率都成為打破“內卷”這道難題的關(guān)鍵。
9月5日，恒瑞醫藥發(fā)布公告，宣布與天廣實(shí)達成合作協(xié)議。天廣實(shí)授予恒瑞醫藥針對第三代抗CD20單克隆抗體MIL62在大中華地區的排他性獨家商業(yè)化權益，同時(shí)與恒瑞醫藥共同開(kāi)展MIL62與公司產(chǎn)品聯(lián)合用藥的臨床開(kāi)發(fā)。
這是近期恒瑞在License-in的第二個(gè)動(dòng)作。8月26日，恒瑞宣布將對大連萬(wàn)春進(jìn)行1億人民幣股權投資，并支付總計不超過(guò)13億人民幣的首付款和里程碑款，大連萬(wàn)春將授予恒瑞針對GEF-H1激活劑普那布林在大中華地區的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權益以及獨家商業(yè)化權益。
對于動(dòng)輒“數十億美元、數十年”的新藥研發(fā)來(lái)，License-in無(wú)疑是一個(gè)高效、高速且性?xún)r(jià)比最高的選擇，也成為當下最火熱的交易方式，數據顯示，僅在8月份，國內就有12起License-in交易。
License-in已經(jīng)成為藥企擁有FIC和BIC最常見(jiàn)的渠道。但與此前單純產(chǎn)品的引入不同，現階段藥企更注重在早期對于管線(xiàn)的研發(fā)介入以及創(chuàng )新平臺技術(shù)的選擇。這樣的License-in模式會(huì )成為避免創(chuàng )新藥扎堆的有效方式，也許，更會(huì )成為國內企業(yè)開(kāi)發(fā)FIC和BIC藥物的“儲備池”。
總結來(lái)說(shuō)，這種模式有三大創(chuàng )新之處，分別是產(chǎn)品機制新、所選適應癥新、候選藥市場(chǎng)新。這種模式也被創(chuàng )新藥企阿諾醫藥創(chuàng )始人路楊稱(chēng)為“License-in 2.0”。與傳統的 License-in 相比，這種模式可以獲得引進(jìn)產(chǎn)品在大部分地區的權益，甚至是全球權益。通過(guò)引進(jìn) 具備FIC潛力的早期在研管線(xiàn)，然后在全球同步展開(kāi)臨床多中心試驗，推進(jìn)產(chǎn)品管線(xiàn)的全球性開(kāi)發(fā)。
針對引進(jìn)管線(xiàn)的早期開(kāi)發(fā)，阿諾采取了“激進(jìn)” 與 “務(wù)實(shí)” 相結合，前者更偏向于創(chuàng )新，后者更偏向于風(fēng)險。一方面唯新不破，追求全球性的產(chǎn)品，一方面實(shí)事求是，根據病人及市場(chǎng)需求選擇適應癥。
阿諾醫藥的核心產(chǎn)品AN2025 (buparlisib)是一種口服的泛PI3K抑制劑，針對所有的I類(lèi)PI3K亞型，在血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤中均表現出抗腫瘤活性。2021年7月13日，根據CDE官網(wǎng)公示，AN2025獲批臨床。這款產(chǎn)品產(chǎn)品最初由諾華開(kāi)發(fā)，阿諾醫藥于2018年通過(guò)簽署全球許可協(xié)議，獲得其全球獨家權益。此次AN2025在中國獲批臨床試驗，擬開(kāi)發(fā)適應癥為復發(fā)或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。
此前，在其與紫杉醇聯(lián)用治療復發(fā)性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的全球II期隨機臨床試驗中，患者的中位生存期高達10.4個(gè)月，獲美國FDA授予的快速審批通道資格。
AN0025是一款口服 E 型前列腺受體 4 拮抗劑，通過(guò)作用于 EP4 受體改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)機體免疫。該候選藥適應癥比較廣，理論上，與 K 藥聯(lián)用以后，可以同步開(kāi)展針對十幾個(gè)適應癥的臨床試驗。路楊表示，阿諾并沒(méi)有同時(shí)推進(jìn)，而是基于科學(xué)性和市場(chǎng)雙重考量縮小了范圍，選擇了 5 個(gè)適應癥，分別是市場(chǎng)需求比較大的非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、結直腸癌，以及科學(xué)上風(fēng)險更低的宮頸癌和膀胱癌。目前，阿諾 3 款處于臨床階段的產(chǎn)品幾乎均為早期全球或者絕大部分地區權益的引進(jìn)，其中 AN2025 擁有全球權益，AN0025 擁有全球權益(不包括日本、南韓及部分東南亞國家)，AN1004 擁有大中華區、新加坡和韓國的權益。
隨著(zhù)醫藥醫療體系深度變革，醫藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)從銷(xiāo)售驅動(dòng)逐漸轉變?yōu)楫a(chǎn)品驅動(dòng)、創(chuàng )新驅動(dòng)，特別是那些能夠真正滿(mǎn)足臨床需求的“好產(chǎn)品”?！爱a(chǎn)品好”也是企業(yè)能否轉型升級的基礎。
02 正在崛起的Biopharma
Biopharma是中國特有的生物藥企模式，介于Big Pharma和小型Biotech之間。相對于Big Pharma，體量更輕但發(fā)展也更迅速，與Biotech相比，又擁有較強的商業(yè)化能力。信達生物、百濟神州、貝達藥業(yè)、君實(shí)生物等一批實(shí)現了產(chǎn)品規?；N(xiāo)售的企業(yè)都是中國式Biopharma典型代表。
8月6日，百濟神州公布了2021年第二季度及上半年業(yè)績(jì)，產(chǎn)品總收入達到15.8億元，同比增長(cháng)108%;上半年研發(fā)投入 6.77 億美元，同比增長(cháng)14.66%。
同在第一梯隊的信達也不甘落后，信達生物上半年實(shí)現總營(yíng)收19.42億元，同比增長(cháng)97.3%;其中產(chǎn)品收入18.55億元，同比增長(cháng)101.4%。
Biopharma成為生物藥企走向Big Pharma的中轉站，但這條路并不好走。不僅要求藥企有全球領(lǐng)先的研發(fā)能力、高投入的研發(fā)，同時(shí)還國際化能力、完善的管理體系以及商業(yè)化能力。
經(jīng)過(guò)近些年的長(cháng)足發(fā)展、政策支持以及人才回流等，國內的創(chuàng )新藥已經(jīng)開(kāi)始迎頭而上，追趕歐美的腳步，尤其在研產(chǎn)品的數量、規模、質(zhì)量都已經(jīng)相當可觀(guān)。但Biotech公司多為基于技術(shù)或產(chǎn)品的研發(fā)為起點(diǎn)，缺乏生產(chǎn)、管理、商業(yè)化等能力，能夠成功走到Biopharma的企業(yè)少之又少，更多的是會(huì )通過(guò)并購整合等方式退出。
猶如硬幣的兩面，苛刻的條件要求也會(huì )為市場(chǎng)精準的篩選出下一個(gè)能立于“潮頭”的后起之秀。以阿諾醫藥為例，從其此前赴港IPO的招股說(shuō)明書(shū)來(lái)看，已經(jīng)具備從Biotech中脫穎而出的潛力。
其次，“國際化”也是Biopharma的必備標簽之一，不管是百濟、信達還是貝達、君實(shí)，不難看出，他們能夠獲得市場(chǎng)的青睞，最重要的一點(diǎn)就是差異化的臨床布局與國際化戰略。
在引進(jìn)產(chǎn)品部分，阿諾擁有多個(gè)品種的全球開(kāi)發(fā)權益，且已經(jīng)囊獲多項海外臨床研究批件。正如前文所講，以阿諾醫藥目前進(jìn)展最快的產(chǎn)品AN2025(buparlisib)為例，AN2025由諾華授權阿諾全球開(kāi)發(fā)，從這項Ⅲ期研究的靶點(diǎn)和適應癥看，產(chǎn)品具有全球競爭力。
在過(guò)去的 20 年里，與后來(lái)被稱(chēng)為抗癌“新星”的CDK4/6抑制劑雖然同期拿到三期臨床結果，但并不盡如人意，即便貿然謀求上市，也很難有市場(chǎng)。但PI3K因其信號通路的過(guò)度活躍與腫瘤的進(jìn)展、腫瘤微血管密度的增加、癌細胞的趨化性和侵襲性增強有顯著(zhù)的相關(guān)性，成為開(kāi)發(fā)腫瘤治療藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一，PI3K 抑制劑的臨床開(kāi)發(fā)取得了長(cháng)足的發(fā)展。
PI3K α和PI3K β與腫瘤生長(cháng)關(guān)系密切，PI3K γ和PI3K δ則與免疫相關(guān)。頭頸鱗癌中某類(lèi)專(zhuān)門(mén)的亞基突變的比例發(fā)生率相對較低，而且還存在因此導致的病理紊亂，因此更適合采用泛PI3K抑制劑來(lái)治療。
也正是因為頭頸鱗癌從機理上更加符合多個(gè)亞型信號通路的作用，從而讓這款pan-PI3K發(fā)揮更好的作用，從而在二期臨床中獲得了頭頸癌二線(xiàn)治療的歷史最好數據。之前的研究發(fā)現，PI3K抑制劑還能與頭頸鱗癌的重要化療藥物紫杉醇有很好的協(xié)同和抗耐藥機制，這是阿諾選擇將buparlisib與紫杉醇聯(lián)用，開(kāi)發(fā)用于頭頸鱗癌治療的重要原因之一。
國內暫時(shí)沒(méi)有PI3K抑制劑獲批，而國外上市的5個(gè)同靶點(diǎn)產(chǎn)品中，除了諾華的alpelisib適應癥是乳腺癌，拜耳的copanlisib、吉利德的idelalisib以及Verastem的duvelisib獲批的適應癥均為血液腫瘤。
而阿諾的AN2025曾在乳腺癌以外的多種實(shí)體瘤上開(kāi)展過(guò)臨床研究，目前的Ⅲ期研究也有過(guò)往臨床數據背書(shū)，此前已完成的全球II期臨床試驗結果顯示AN2025具有良好的安全性和有效性。
隨著(zhù)2019年 PD-1在頭頸鱗癌一線(xiàn)的獲批，加之對Ⅱ期臨床的結果研究，阿諾醫藥認為PD-1會(huì )逐漸取代化療而占據頭頸鱗癌一線(xiàn)的主流用藥，在與FDA和臨床PI溝通并獲得各方認可后，在進(jìn)行全球III期臨床時(shí)，阿諾醫藥調整為經(jīng)PD-1治療后出現進(jìn)展使用后出現進(jìn)展的患者提供有效的治療選擇，填補這一巨大的未滿(mǎn)足臨床需求。
除此之外，同時(shí)為了實(shí)現更多產(chǎn)品全球化開(kāi)發(fā)的目標，阿諾還在逐漸提高產(chǎn)品的自主研發(fā)比重，因為自主研發(fā)產(chǎn)品公司擁有全球權益，國際化開(kāi)發(fā)不會(huì )受制于其他合作者，將產(chǎn)品加入雞尾酒療法研究時(shí)公司也有更大的主動(dòng)權。
從團隊來(lái)看，阿諾醫藥的管理層與很多創(chuàng )新藥企相比有些“非常規”。創(chuàng )始人路楊雖然并非擁有太深厚的科研背景，但科班出身加上多年商業(yè)化及連續創(chuàng )業(yè)經(jīng)驗，讓阿諾醫藥作為創(chuàng )新藥企有了高執行力的基因。從研發(fā)團隊來(lái)說(shuō)，阿諾醫藥匯集了一支全球頂尖藥企的科學(xué)家隊伍，為其打造差異化腫瘤領(lǐng)域治療組合奠定了強大的研發(fā)基礎。
對于一家轉型做創(chuàng )新藥僅5年時(shí)間的企業(yè)來(lái)說(shuō)，能夠從諾華、衛材這些全球頂尖的藥企手中拿到管線(xiàn)、推動(dòng)到全球注冊試驗，并實(shí)現自研產(chǎn)品完成在FDA的IND申請，絕非易事，不僅需要過(guò)硬的創(chuàng )新實(shí)力、足夠的資金支持，更有賴(lài)于一個(gè)強有力的全球研發(fā)、商業(yè)化體系以及成熟的管理體系為支撐。
從之前過(guò)度追求FIC，到現在不再為創(chuàng )新而創(chuàng )新，國內的藥企正在回歸對藥物臨床價(jià)值和商業(yè)價(jià)值的冷靜，新技術(shù)、新藥物依然是國內藥企最重要的創(chuàng )新切入點(diǎn)，但差異化的定位、商業(yè)化能力等也將會(huì )決定企業(yè)的競爭能力和結果。