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藥品說(shuō)明書(shū)
(拜瑞妥)利伐沙班片
利伐沙班片
本品主要成份為利伐沙班。
1.用于擇期髖關(guān)節或膝關(guān)節置換手術(shù)成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)。2.用于治療成人靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復發(fā)和肺栓塞(PE)的風(fēng)險。3.用于具有一種或多種危險因素(例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。
利伐沙班給藥方式：口服。利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應與食物同服。預防擇期髖關(guān)節或膝關(guān)節置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成。推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應在手術(shù)后6～10小時(shí)之間。其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠期尚未確定利伐沙班用于妊娠期婦女的安全性和療效。動(dòng)物研究顯示有生殖毒性。由于潛在的生殖毒性、內源的出血風(fēng)險以及利伐沙班可以通過(guò)胎盤(pán)，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。育齡婦女在接受辛伐沙班治療期間應避孕。分娩尚未在臨床試驗中研究利伐沙班在分娩期間的安全性及有效性。然而，在動(dòng)物研究中，在40mg/kg的利伐沙班劑量下（約為在20mg/日的人用劑量下，人體未結合藥物最高暴露量的硝），發(fā)生了母體出血以及母體及胎兒死亡。哺乳期尚未確定利伐沙班用于哺乳期婦女的安全性和療效。動(dòng)物研究的數據顯示利伐沙班能進(jìn)入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。生育力尚未在人體中進(jìn)行過(guò)評價(jià)利伐沙班對生育力產(chǎn)生影響的專(zhuān)門(mén)研究。在對雄性和雌性大鼠生育力所做的一項研究中，未觀(guān)察到任何影響。育齡婦女需要抗凝治療的育齡婦女必須咨詢(xún)醫師。兒童用藥：尚無(wú)任何證據明確利伐沙班用于0-18歲兒童的安全性和有效性。因此，不推薦將利伐沙班用于18歲以下的兒童。老年用藥：老年人的劑量需要依據出血風(fēng)險、腎功能及全身狀態(tài)決定，多數情況下無(wú)需調整劑量。在利伐沙班RECORD1-3臨床研究的所有患者中，約有54%為65歲和大于65歲的患者，其中約有15%為大于75歲。在ROCKETAF研究中，約有77%為65多和大于65歲的患者，其中約看38%為大于75歲。在EinsteinDVT、PE及Extension研究中，約有37%的患者為65歲和大于65歲的患者，其中約有16%為大于75歲。臨床試驗中，在老年人（65歲或65歲以上）中利伐沙班的療效與在小于65歲的患者中觀(guān)察到的療效接近。在這些老年患者中，血栓形成及出血事件的發(fā)生率均較高，但風(fēng)險特征在所有年齡組中評價(jià)均為獲益。
推薦在整個(gè)抗凝治療過(guò)程中密切觀(guān)察。
提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風(fēng)險升高
在無(wú)充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風(fēng)險升高。臨床試驗中，在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉換為華法林期間，觀(guān)察到卒中發(fā)生率的升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。
出血風(fēng)險
利伐沙班將使出血的風(fēng)險升高，且可能引起嚴重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風(fēng)險的患者應用利伐沙班時(shí)，必須權衡血栓栓塞事件的風(fēng)險與出血的風(fēng)險。
與其他抗凝劑一樣，謹慎觀(guān)察服用利伐沙班的患者，以發(fā)現出血體征。建議在出血風(fēng)險較高的情況下謹慎使用。如果發(fā)生嚴重出血，必須停用利伐沙班。
臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長(cháng)期治療的患者中出現更多粘膜出血（即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血）和貧血。因此，除進(jìn)行充分的臨床觀(guān)察之外，對血紅蛋白/紅細胞壓積的實(shí)驗室檢查結果做出恰當判斷，可有助于發(fā)現隱匿性出血。
對于一些出血風(fēng)險較高的患者，治療開(kāi)始后，要對這些患者實(shí)施密切監測，觀(guān)察是否有出血并發(fā)癥和貧血體征與癥狀。而對于術(shù)后人群，可以通過(guò)定期對患者進(jìn)行體格檢查，對手術(shù)傷口引流液進(jìn)行密切觀(guān)察以及定期測定血紅蛋白來(lái)及時(shí)發(fā)現出血情況。
對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。
應及時(shí)評估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動(dòng)性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時(shí)。
合并使用影響止血的其他藥物將使出血風(fēng)險升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥，以及非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)。
合并使用聯(lián)合P-gp及強效CYP3A4抑制劑（例如，酮康唑及利托那韋），將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風(fēng)險升高。
盡管并不需要對利伐沙班治療進(jìn)行日常暴露量監測，在某些特定情況下，例如藥物過(guò)量及急診手術(shù)，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子標準試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策。
抗凝作用的逆轉
尚無(wú)針對利伐沙班的特異性的拮抗劑。由于與血漿蛋白的高度結合，利伐沙班預期無(wú)法被透析。硫酸魚(yú)精蛋白及維生素K預期不會(huì )影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原復合物濃縮劑（PCC)之后，觀(guān)察到凝血酶原時(shí)間延長(cháng)有部分逆轉。使用其他促凝血逆轉劑，例如活化凝血酶原復合物濃縮劑(APCC)或重組VⅡa因子（rFVⅡa)， 尚未經(jīng)過(guò)試驗評估。參見(jiàn)[藥物過(guò)量]。
脊椎穿刺/硬膜外麻醉
在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺時(shí)，接受抗血栓藥預防血栓形成并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風(fēng)險，這可能導致長(cháng)期久性癱瘓。
術(shù)后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風(fēng)險。創(chuàng )傷或重復硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述風(fēng)險。應對患者實(shí)施經(jīng)常性觀(guān)觀(guān)察是否有神經(jīng)功能損傷的癥狀和體征，例如背痛、感覺(jué)或運動(dòng)神經(jīng)損害（麻木、刺痛或下肢無(wú)力），腸或膀胱功能障礙。如果觀(guān)察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進(jìn)行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預防血栓計劃接受抗凝治療的患者，在實(shí)施脊椎穿刺/硬膜外麻醉之前醫師應衡量潛在的獲益和風(fēng)險o
利伐沙班末次給藥18小時(shí)后才能取出硬膜外導管。取出導管6小時(shí)后才能服用利伐沙班。
如果進(jìn)行了創(chuàng )傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時(shí)。
如果醫生決定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮痛或脊髓穿刺時(shí)給予抗凝劑，應當頻繁監測神經(jīng)損傷的體征或癥狀。如果懷疑有脊髓血腫的體征或癥狀，應開(kāi)始緊急診斷和治療，包括進(jìn)行脊髓減壓，即便這種冶療不能預防或者逆轉神經(jīng)系統后遺癥。
腎功能損害
預防擇期髖關(guān)節或膝關(guān)節置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成
避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學(xué)作用的增強。在CrCl30-50mL/min的患者中密切觀(guān)察并及時(shí)評估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發(fā)生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。
治療DVT，降低急性DVT后DVT復發(fā)和PE的風(fēng)險
避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升髙及藥效學(xué)作用的增強。
用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險
避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因為藥物暴露量將升高。根據臨床指征定期評估腎功能（即，在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評估）并對治療進(jìn)行相應調整。在使用利伐沙班期間，如發(fā)生急性腎功能衰竭，則停用利伐沙班。
與其它藥物的相互作用
對于應用吡咯類(lèi)抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者，不推薦同時(shí)使用利伐沙班。因為以上藥物是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑，因此，同用可能會(huì )引起有臨床意義的利伐沙班血藥濃度升高（平均2.6倍)，增加出血風(fēng)險。
在合并使用影響止血作用的藥物(例如NSAIDs、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑)的患者中，需小心用藥。對于存在潰瘍性胃腸疾病發(fā)生風(fēng)險的患者，應考慮采取適當的預防性治療。
其他出血風(fēng)險
與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風(fēng)險較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾??；未控制的嚴重高血壓；其他不伴活動(dòng)期潰瘍但可導致出血并發(fā)癥的胃腸道疾?。ㄈ?，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流?。?；血管源性視網(wǎng)膜??；支氣管擴張癥或肺出血史。
髖部骨折手術(shù)的靜脈血栓預防
尚無(wú)利伐沙班用于髖部骨折手術(shù)患者的干預性臨床研究，以評價(jià)利伐沙班的療效和安全性。
使用人工心臟瓣膜患者
尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效；因此，沒(méi)有任何數據支持利伐沙班20mg(中度或重度腎功能損害患者的劑量為15mg)可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應用于此類(lèi)患者。
急性肺栓塞患者
不推薦將辛伐沙班應用于此類(lèi)患者。
有創(chuàng )性操作和手術(shù)治療之前及之后的劑量建議
如果需要接受有創(chuàng )性操作或手術(shù)治療，在情況允許并基于醫生的臨床判斷下，應在利伐沙班停藥至少24小時(shí)之后再實(shí)施干預。
如不能將這一操作推遲，應權衡出血風(fēng)險升高與干預的緊急性。
有創(chuàng )性操作或手術(shù)完成之后，如臨床狀況允許且已達到充分止血，應盡早重新開(kāi)始利伐沙班治療。
輔料信息
利伐沙班片內含有乳糖。有罕見(jiàn)的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。
對駕駛及操作機器能力的影響
利伐沙班對駕車(chē)和機械操作能力的影響很小。
曾報告過(guò)暈厥（頻率：少見(jiàn)）和頭暈（頻率：常見(jiàn)）等不良反應?；颊叱霈F這些不良反應時(shí)，不宜駕車(chē)或操作機械。
以下不良反應同時(shí)在本說(shuō)明書(shū)的其他章節討論：在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險升高(參見(jiàn)[警示語(yǔ)]及[注意事項])。出血風(fēng)險(參見(jiàn)[注意事項])。脊柱/硬膜外外血腫(參見(jiàn)[警示語(yǔ)]及注意事項])。其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。