中.國腦梗越來(lái)越多，美國卻在減少？除了補充葉酸，做好這2點(diǎn)更重要
關(guān)鍵詞：腦梗
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路人丙
今天《自然藥物發(fā)現》雜志發(fā)表了一個(gè)由歐洲生物信息研究所、新墨西哥大學(xué)、和英國癌癥研究院合作研究結果，統計到目前為止
FDA
批準藥物數量和這些藥物的作用靶點(diǎn)。至
2015
年現在共有
1578
個(gè)
FDA
批準藥物，作用于
893
個(gè)靶點(diǎn)，其中有
667
個(gè)人體靶點(diǎn)（其余為
細菌
、病毒靶點(diǎn)）。如果包括美國以外上市的抗瘧疾藥物，那么藥物總數為
1669
個(gè)，其中
1419
個(gè)小分子、
250
個(gè)生物大分子藥物。
本文部分作者
2006
年曾發(fā)表過(guò)類(lèi)似文章，當時(shí)統計有
1357
個(gè)藥物、
324
個(gè)靶點(diǎn)。過(guò)去
10
年藥物增加了
221
個(gè)，靶點(diǎn)卻增加了
343
個(gè)。這一方面是因為蛋白激酶是過(guò)去
10
年的一個(gè)主要方向，而很多激酶抑制劑有多個(gè)靶點(diǎn)。但更重要的是作者計算靶點(diǎn)的方法有了變化，比如把功能復合物細化到每個(gè)單元、不僅考慮基因還考慮表達后蛋白修飾、蛋白亞型等。
和
10
年前類(lèi)似，
GPCR
、離子通道、核受體依然是主要藥靶，但激酶抑制劑現在成為另一個(gè)主要藥物。這四類(lèi)蛋白成為當今藥物靶標的四大家族，占整個(gè)藥靶的
44%
。蛋白酶抑制劑也增長(cháng)很快，占到
4%
。過(guò)去
10
年新藥增長(cháng)最快的領(lǐng)域為抗癌、免疫抑制、抗病毒、降糖、抗凝，而心血管、中樞神經(jīng)等傳統領(lǐng)域則相對安靜。比較針對某類(lèi)靶點(diǎn)的合成化合物數量和上市藥物數量，
GPCR
、核受體藥物發(fā)現效率較高，而激酶、蛋白酶抑制劑則效率較低。
制藥界年復一年拼死拼活地干到底發(fā)現多少新藥、這些新藥到底創(chuàng )新程度怎樣是個(gè)重要統計數字。
FDA
批準新藥數目很容易統計，但是要找出這些藥物對應的靶點(diǎn)卻不是一件容易的事情。因為要找出這些靶點(diǎn)你得首先假設藥物是通過(guò)一個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)起作用，然后得在每個(gè)藥物能結合的蛋白中找到產(chǎn)生療效的蛋白。另外如何知道是抑制還是激活起的作用也并非易事。所以三個(gè)單位跨洲合作并非是牛刀殺雞。
藥物是通過(guò)單個(gè)靶點(diǎn)還是多個(gè)靶點(diǎn)起效難以準確定義。實(shí)踐中如果類(lèi)似藥物活性類(lèi)似、選擇性很好但不同，如果這些藥物臨床療效類(lèi)似則基本認為是單靶點(diǎn)起效，如果有人體基因變異和動(dòng)物基因敲除數據支持則更為確鑿。如果藥物同時(shí)和多個(gè)蛋白結合，如
GPCR
和激酶抑制劑則難以判斷靶點(diǎn)是一個(gè)還是多個(gè)蛋白。如果是一個(gè)是哪一個(gè)也難以判斷，尤其考慮到很多藥物活性可以很差
（2006
年那篇文章統計有
10%
藥物
IC50
大于
1 mM
）。加上靶點(diǎn)組織分布、游離藥物濃度、活化代謝產(chǎn)物等可測不可測因素，找到真正靶點(diǎn)更加困難。
這一切還是建立在蛋白活性與臨床療效相關(guān)這個(gè)邏輯框架之上，而生物體可能比這個(gè)模型復雜得多。很多基因敲除、徹底失去功能在正常條件下并沒(méi)有顯著(zhù)表型變化，只有特定環(huán)境壓力才能產(chǎn)生變化。而人的鼻子能聞到億萬(wàn)分之一的戊硫醇，這樣低的濃度能改變多少靶點(diǎn)功能？安慰劑也經(jīng)常有很強的治療效果，安慰劑的靶點(diǎn)是什么？為什么富馬酸二甲酯、碳酸鋰這些化工原料都能成為藥物，而我們辛辛苦苦高度優(yōu)化的化合物卻什么療效都沒(méi)有？這是我們找新藥還是新藥找我們？