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關(guān)鍵詞：中老年
新藥研發(fā)是一向以高風(fēng)險著(zhù)稱(chēng)。根據BIO一項對來(lái)自1103個(gè)公司的7455項臨床試驗的分析研究，僅有9.6%的候選藥物能夠進(jìn)入I期臨床。而一旦進(jìn)入臨床試驗，藥物失敗的成本將極大的提升，尤其是III期臨床的失敗，將會(huì )對公司產(chǎn)生災難性的打擊。
10年前，輝瑞膽固醇酯轉移蛋白（CTEP）抑制劑 torcetrapib在關(guān)鍵性ILLUMINATE試驗中被發(fā)現會(huì )增加患者死亡和心血管事件的風(fēng)險，公司隨即終止了該藥物的研發(fā)，而那時(shí)輝瑞在該產(chǎn)品上的投入已高達8億美元。GEN網(wǎng)站近日統計了2017第一季度宣布失敗的25個(gè)臨床試驗，其中9個(gè)是III期臨床失敗。
1 ,AC-1204
公司：Accera
適應癥：阿爾茨海默氏病
作用機制：酮誘導劑
失敗原因：Accera由雀巢投資，該公司將阿茲海默病當作一種新陳代謝失調的疾病來(lái)看待。AC-1204的作用機制為在患者體內產(chǎn)生酮體供神經(jīng)細胞使用，以緩解因AD患者腦部葡萄糖供應不足造成的神經(jīng)細胞能量短缺的問(wèn)題，通過(guò)改善神經(jīng)細胞的新陳代謝以增進(jìn)患者的認知功能。
2月28日，Accera宣布AC-1204在一項用于輕中度AD患者的III期臨床中未達到主要終點(diǎn)，在26周的治療后，阿爾茨海默病評定量表認知量表（ADAS-cog）測試結果顯示，AC-1204與安慰劑組相比未顯示出統計學(xué)上的顯著(zhù)差異。
2, Idalopirdine（Lu AE58054）
公司：靈北制藥、大冢制藥
適應癥：阿爾茨海默氏病
作用機制：選擇性5-HT6受體拮抗劑
失敗原因：2月8日，在兩項名為 STARBEAM 和STARBRIGHT 的 III期臨床中，Idalopirdine用于輕中度阿爾茨海默氏癥沒(méi)有達到臨床主要終點(diǎn), 未能使阿爾茨海默病評估量表認知部分（ADAS-cog）總分實(shí)現顯著(zhù)降低。其中STARBEAM 試驗考察了idalopirdine輔助多奈哌齊對于輕中度阿爾茨海默患者認知功能的改善。STARBRIGHT主要考察idalopirdine輔助乙酰膽堿酯酶抑制劑療法的療效。
而四個(gè)月前，靈北制藥剛剛宣布了idalopirdine在第一個(gè)III期臨床的徹底失敗。在這個(gè)叫做STARSHINE的試驗中，idalopirdine（30mg或60mg），同時(shí)配合10mg劑量多奈哌齊沒(méi)能實(shí)現ADAS-cog總分顯著(zhù)降低，未達到試驗的主要終點(diǎn)。
3,美他多辛緩釋制劑（MDX）
公司：Alcobra
適應癥：注意力缺陷多動(dòng)障礙
作用機制：γ-氨基丁酸轉氨酶抑制劑，可增加中樞神經(jīng)系統GABA的釋放
失敗原因：1月17日，Alcobra宣布美他多辛緩釋制劑用于成人ADHD（注意力缺陷多動(dòng)障礙）的第二項III期臨床MEASURE未達到主要終點(diǎn)，基于康納斯成人ADHD評定量表得分，美他多辛緩釋制劑相較基線(xiàn)沒(méi)有表現出顯著(zhù)差異。
4, Rocapuldencel-T（AGS-003）
公司： Argos
適應癥：轉移性腎細胞癌（mRCC）
作用機制：通過(guò)捕獲特定腫瘤患者的突變和變異抗原并誘導針對患者腫瘤抗原的免疫應答而設計的個(gè)體化腫瘤疫苗。
失敗原因：2月22日，獨立評審委員會(huì )對Argos的癌癥疫苗rocapuldencel-T的III期臨床中期結果評估后，認為 rocapuldencel-T與輝瑞 Sutent (蘋(píng)果酸舒尼替尼)和標準療法聯(lián)用面臨失敗風(fēng)險，建議停止該疫苗第三階段的試驗工作。
5,Sapacitabine（CYC682）
公司： Cyclacel
適應癥：急性髓性白血病
作用機制：環(huán)素依賴(lài)性激酶抑制劑， 是細胞周期調節性核苷酸類(lèi)似物，作用原理為干擾 DNA 合成。
失敗原因：2月23日，Cyclacel公司宣布，對于新診斷的不適用于強化誘導化療的急性髓性白血病患者，口服sapacitabine與皮下注射地西他濱組與單獨使用地西他濱相比未能提高受試患者的總體生存率，其III期SEAMLESS 試驗未達到試驗的主要終點(diǎn)。早在兩年前，獨立數據監管委員會(huì )就警告Cyclacel該藥前景不妙，但Cyclacel方面仍堅持推進(jìn)研發(fā)工作。
6, Serelaxin（RLX030）
公司： 諾華
適應癥：急性心衰
作用機制：Serelaxin是一種重組的人松弛素-2，是一種松弛素受體激動(dòng)劑。
失敗原因：3月22日諾華宣布其在研心衰藥物serelaxin（RLX030）一項III期研究未能到達主要終點(diǎn)。在標準治療的基礎上添加serelaxin不能降低急性心衰（AHF）患者的180天心血管死亡率和5天心衰惡化。這項代號為RELAX-AHF-2的III期研究于2013年10月啟動(dòng)，招募了6600例因為急性心衰住院的患者，主要評估在標準療法基礎上添加serelaxin的療效、安全性和耐受性。
7, Tivantinib
公司： ArQule、第一三共
適應癥：肝細胞癌
作用機制：口服MET受體酪氨酸激酶抑制劑
失敗原因：2月27日，第一三共/ArQule公布其臨床試驗表明其MET抑制劑tivantinib在原發(fā)性肝癌III期臨床試驗中未能達到主要終點(diǎn)，患者整體生存率未見(jiàn)明顯提升。該項名為METIV-HCC的臨床試驗是一項具有生物標志物特異性、雙盲、安慰劑對照的隨機III臨床試驗，共納入340名不能手術(shù)的、對既往系統性治療不耐受、且高表達MET的原發(fā)性肝癌患者。主要終點(diǎn)為總體生存期，次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期和安全性。
3月27日，Tivantinib在日本開(kāi)展的一項III期臨床中相比安慰劑在無(wú)進(jìn)展生存期上未顯示顯著(zhù)改善，未達到臨床上的主要終點(diǎn)。該實(shí)驗共納入190名曾接受索拉非尼治療的， c-Met高表達、不能接受手術(shù)治療的患者。
8, Trabodenoson
公司：Inotek
適應癥：青光眼
作用機制：選擇性腺苷A1受體激動(dòng)劑，可以擴張眼部小梁網(wǎng)，促進(jìn)房水流出，從而降低眼壓。
失敗原因：1月3日，Inotek公司宣布其重磅青光眼新藥trabodenoson第一項關(guān)鍵III期MATrX-1研究的一線(xiàn)結果。結果顯示，在所有的12個(gè)觀(guān)察時(shí)點(diǎn)，trabodenoson與安慰劑相比未能明顯降低眼壓。受此消息影響，Inotek股價(jià)下跌64%。
MATrX-1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在303例原發(fā)性開(kāi)角型青光眼（POAG）或高眼壓癥（OHT）患者（眼內壓為24~34mmHg）中評估trabodenoson治療3個(gè)月的有效性、安全性及耐受性，主要終點(diǎn)是第28，42，84天4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（8:00，10:00，12:00，14:00）trabodenoson治療組眼內壓相比安慰劑組的降低水平。Trabodenoson的劑量設置為每日1次3%/1000g、4.5%/1500g、6%/2000g三個(gè)水平。
9, Verubecestat
公司：默沙東
適應癥：阿爾茨海默病
作用機制：Verubecestat（MK-8931）屬于β位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE1）抑制劑，通過(guò)抑制BACE1酶活性，降低β-淀粉樣蛋白含量。
失敗原因：針對Verubecestat的臨床Ⅲ期試驗，默沙東啟動(dòng)了兩個(gè)項目：EPOCH（protocol 017）和APECS（protocol 019）。EPOCH主要為驗證Verubecestat治療輕中度阿爾茲海默癥的有效性和安全性，通過(guò)測量患者的認知能力進(jìn)行藥效評估。而APECS項目主要驗證Verubecestat對前驅癥狀性老年癡呆癥的治療效果，通過(guò)評估受試對象的記憶能力衡量療效。
2月14日，根據外部數據監測委員會(huì )的建議，默沙東官宣布終止Verubecestat的臨床Ⅲ期EPOCH試驗，數據監測委員會(huì )認為該實(shí)驗 “幾乎不可能得到一個(gè)積極的臨床結果”。不過(guò)Verubecestat的另一項III期臨床仍將繼續。
參考資料：GEN: 25 Clinical Failures of Q1 2017