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2017年11月22日，專(zhuān)利復審委員會(huì )做出第33975號無(wú)效決定，宣告阿斯利康的第200610002509.5號中國專(zhuān)利全部無(wú)效。繼今年10月保護抗血小板藥物替格瑞洛的化合物專(zhuān)利被宣告全部無(wú)效后，阿斯利康又失掉了晶型專(zhuān)利。
阿斯利康又輸一局
替格瑞洛的晶型專(zhuān)利被宣告全部無(wú)效
11月22日，專(zhuān)利復審委員會(huì )做出第33975號無(wú)效決定，
宣告阿斯利康的第200610002509.5號中國專(zhuān)利全部無(wú)效
。繼今年10月保護抗血小板藥物替格瑞洛的化合物專(zhuān)利ZL 99815926.3被宣告全部無(wú)效后，阿斯利康在替格瑞洛的晶型專(zhuān)利保衛戰中又輸一局。
強勢的挑戰者
阿斯利康的替格瑞洛是第一個(gè)三唑并[4,5-D]嘧啶類(lèi)抗血小板聚集藥物，于2011年7月被美國FDA批準上市，2012年11月獲得我國食藥監局頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證，正式進(jìn)入中國市場(chǎng)。與其主要競爭對手氯吡格雷相比，替格瑞洛不需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝激活，具有更快速、更強效抑制血小板的特點(diǎn)。自上市以來(lái)，替格瑞洛已被多部歐美指南推薦為ACS患者的一線(xiàn)或首選抗血小板藥物，其銷(xiāo)售額也不斷攀升，2016年全球銷(xiāo)售額已達到8.39億美元，有望跨入“重磅炸彈”俱樂(lè )部。更何況，替格瑞洛今年被納入了醫保藥品目錄，未來(lái)增長(cháng)空間巨大。
在替格瑞洛的眾多仿制藥申報者中，深圳信立泰拔得了頭籌
。在率先完成生物等效性實(shí)驗后，信立泰于今年3月9日第一個(gè)提交了上市申請。在11月22日CDE公布的名單中，信立泰的替格瑞洛片又被納入了優(yōu)先審評程序?？梢?jiàn)，信立泰已經(jīng)基本上掃平了藥品注冊道路上的障礙，坐等成為替格瑞洛的首仿廠(chǎng)家。
然而，信立泰的替格瑞洛仿制藥能不能順利銷(xiāo)售，不僅取決于其是否獲得了藥品上市許可，還取決于其它限制因素，
其中最重要的就包括是否存在“專(zhuān)利障礙”
。如果為了率先搶占市場(chǎng)，冒著(zhù)侵犯專(zhuān)利權的危險上市銷(xiāo)售，則未來(lái)可能會(huì )面臨大額賠償、甚至禁售。
阿斯利康在中國獲得了若干保護替格瑞洛的專(zhuān)利，
其中最重要的是保護化合物結構的專(zhuān)利ZL 99815926.3 (2019年12月2日到期，下文簡(jiǎn)稱(chēng)化合物專(zhuān)利) 和保護晶型的專(zhuān)利ZL 01810582.3 (主要保護晶型I、晶型III及晶型IV，2021年5月31日到期)及其分案ZL 200610002509.5 (保護晶型II，2021年5月31日到期，下文簡(jiǎn)稱(chēng)晶型II專(zhuān)利)
。
如果信立泰的仿制藥上市申請能夠經(jīng)優(yōu)先審評在2018年獲得批準，若要等到相關(guān)專(zhuān)利均到期而無(wú)侵權風(fēng)險地上市銷(xiāo)售，還需要3年左右。到那個(gè)時(shí)候，在后面排隊的友司們都將追趕上來(lái)，大家從同一個(gè)起跑線(xiàn)出發(fā)。這肯定是信立泰不希望看到的，那么就只有通過(guò)專(zhuān)利挑戰來(lái)提早清除障礙。于是，
信立泰先于2017年4月27日提出了針對化合物專(zhuān)利的無(wú)效宣告請求，后又于2017年6月22日提出了針對晶型II專(zhuān)利的無(wú)效宣告請求，這兩個(gè)案件目前均以宣告涉案專(zhuān)利全部無(wú)效審結
。
▼
專(zhuān)利因何無(wú)效？
此次的晶型II專(zhuān)利被宣告無(wú)效的理由是不符合專(zhuān)利法第二十二條第三款，也就是“缺乏創(chuàng )造性”
。在無(wú)效決定中，復審委特別強調“
對于結構上與已知化合物接近的化合物，必須要有預料不到的用途或者效果
”，并且“
在后補交的實(shí)驗數據如果不能用于證明從原專(zhuān)利申請文件中得到的技術(shù)效果，則無(wú)法用于證明權利要求的創(chuàng )造性
”。
仔細研究信立泰一方提交的現有技術(shù)證據，發(fā)現主要證據涉及一個(gè)結構與替格瑞洛相似、但并不完全相同的化合物(個(gè)別取代基存在差異)，而且不涉及任何具體的化合物晶型，甚至完全沒(méi)有提及化合物的存在狀態(tài)。因此，
晶型II專(zhuān)利所保護的技術(shù)方案與現有技術(shù)的區別至少在于：1）化合物結構不同；2）化合物的存在形式為具體的晶型II
。
那么，基于這樣的差異，如何判斷晶型II是否具有創(chuàng )造性呢？對于第一個(gè)區別—化合物結構不同，復審委認為，如果發(fā)明的化合物與現有技術(shù)中的化合物“結構類(lèi)似”，則必須證明發(fā)明的化合物取得了“預料不到的用途或者效果”，否則難以表明發(fā)明具有創(chuàng )造性。對于第二個(gè)區別—發(fā)明要求保護的是化合物的特定晶型(即晶型II)，復審委認為，因為晶體具有穩定性好、便于加工等特點(diǎn)，醫藥領(lǐng)域的技術(shù)人員有普遍的動(dòng)機來(lái)制備化合物的結晶形式。因此，僅僅制備和鑒定了化合物的特定晶型并不足以表明該晶型具有創(chuàng )造性，除非該具體晶型帶來(lái)了“預料不到的技術(shù)效果”。此外，任何“預料不到的用途或者效果”都需要記載在原專(zhuān)利文件中，而不能僅依靠補交的實(shí)驗證據來(lái)證明。
再回過(guò)頭來(lái)看阿斯利康的晶型II專(zhuān)利，可以看到，其中
所有的實(shí)施例都僅涉及各種多晶型的制備和鑒定，并不涉及任何驗證所獲得的具體晶型的“效果”的實(shí)驗數據
，原始的專(zhuān)利申請文件更無(wú)法表明取得了“預料不到的用途或者效果”。因此，按照復審委的上述審查標準，晶型II專(zhuān)利難以被認為具有創(chuàng )造性。
創(chuàng )造性–晶型專(zhuān)利必須直面的挑戰
Dr.Zhang認為這個(gè)結果并不意外。實(shí)際上，
對于晶型專(zhuān)利，復審委和法院的普遍觀(guān)點(diǎn)都認為：醫藥領(lǐng)域的技術(shù)人員存在制備化合物晶體的普遍動(dòng)機，若某種晶型是采用常規結晶方法就能夠獲得的，則由已知化合物制備該化合物的某種晶型就是顯而易見(jiàn)的。在這種情況下，為了使晶型發(fā)明具備創(chuàng )造性，專(zhuān)利申請人或專(zhuān)利權人需要證明該特定晶型產(chǎn)生了“預料不到的技術(shù)效果”
。
例如，在2009年北京天衡 vs.無(wú)錫藥興關(guān)于伏格列波糖晶型專(zhuān)利的無(wú)效案中，復審委、一審法院及二審法院都表達了同樣的觀(guān)點(diǎn)，即需要證明取得了“預料不到的技術(shù)效果”。
在2007年正大天晴 vs.貝林格爾英格海姆關(guān)于溴化替托品晶型專(zhuān)利的無(wú)效案中，從復審委、北京一中院、北京高院到最高人民法院都一致認為，某種化合物與其特定晶型屬于《專(zhuān)利審查指南》中所稱(chēng)的“結構接近”的化合物。因此，必須證明取得了“預料不到的技術(shù)效果”才能使請求保護的晶型具備創(chuàng )造性。
由此可見(jiàn)，對于希望保護特定晶型的專(zhuān)利申請人來(lái)說(shuō)，證明發(fā)明具備創(chuàng )造性是一個(gè)很大的挑戰。
一方面，需要把握好晶型專(zhuān)利申請遞交的時(shí)機，另一方面，也要把握好申請文件中實(shí)驗數據的類(lèi)型和證明效果
。
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未來(lái)怎么辦？
Dr.Zhang認為，中國一旦開(kāi)始實(shí)施“專(zhuān)利鏈接制度”并引入“首仿獨占期”等優(yōu)惠政策，再結合CFDA越來(lái)越快的審評審批速度和優(yōu)先審評程序等，爭奪“首仿”的斗爭勢必會(huì )愈演愈烈，隨之而來(lái)的必然是越來(lái)越猛烈的“專(zhuān)利挑戰”。
因此，
對于專(zhuān)利權/專(zhuān)利申請人來(lái)說(shuō)，如果一開(kāi)始沒(méi)能獲得高質(zhì)量的專(zhuān)利，等到了無(wú)效、訴訟階段，請再好的律師恐怕也是“巧婦難為無(wú)米之炊”而無(wú)力回天。對于仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，若能提早對專(zhuān)利風(fēng)險進(jìn)行監控并且提早采取相關(guān)措施，將受益無(wú)窮
。
* 以上文字為T(mén)iPLab原創(chuàng )，首發(fā)于生物制藥小編
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